MECHANISM OF ACTIONGlutamate-gated

MECHANISM OF ACTION

Glutamate-gated chloride channel
Ivermectin binds with high affinity to glutamate-gated chloride channels which occur in invertebrate nerve and muscle cells, causing an increase in the permeability of the cell membrane to chloride ions with hyperpolarization of the nerve or muscle cell. Hyperpolarization results in paralsysis and death of the parasite either directly or by causing the worms to starve. (Consult 2005) At least one study, however, seems to suggest a depolarizing rather than hyperpolarizing role for Ivermectin on the glutamate-gated chloride channel. (Pemberton, Franks et al. 2001) However, in either case, the end result is the deactivation of the channel by manipulation of chloride levels.



Figure 1. A schematic of the unactivated and activated. Binding of glutamate (or ivermectin) causes the glutamate gated channel to open thereby permitting entry of chloride ions, which induce hyperpolarization.
Source: http://www.bioanim.com/CellTissueHumanBody6/O3channels/kanalGlutam1lgwa.html
Selectivity
Selective activity of compounds of this class is attributable to the facts that some mammals do not have glutamate-gated chloride channels and that avermectins have low affinity for mammalian ligand-gated chloride channels. In addition, ivermectin does not readily cross the blood-brain barrier in humans but rather targets its antiparasitic activity to the general circulation.



Figure 2 The blood barrier is created by the tight apposition of endothelial cells lining blood vessels in the brain preventing easy passage of large macromolecules and pathogens between the circulation and the brain. Ivermectin cannot penetrate this barrier.
Source: http://www-ermm.cbcu.cam.ac.uk/03006264h.htm
Targetted organisms
The target of Ivermectin is largely aimed at the microfilaria stage of various parasites. Ivermectin is active against various life-cycle stages of many but not all nematodes. It is active against tissue microfilariae of Onchocerca volvulus. Its activity against Strongyloides stercoralis is limited to the intestinal stages. (Consult 2005)
The macrofilaricdal effect of Ivermectin is debatable but there is evidence for the macrofilaricidal effect of Ivermectin in Onchocerca volvulus. 3-monthly regimen appeared to cause increase adult female worm death due to a direct, anthelminthic, macrofilaricdal action of ivermectin or by increasing the prevalence and intensity of a potentially fatal pleomorphic ovarians neoplasm (PN)(Duke 2005)
There is also evidence in nematode studies particularly those in Trichinella spiralis that ivermectin may work by blocking signal transmission from interneurons to excitatory motoneurons that that GABA is the neurotransmitter being blocked. (Moreno)
a. b. c.

Figure 3 Ivermectin is effective at paralyzing and killing the microfilaria of various parasites including Onchocerca volvulus (a) and Wucheria bancrofti (b). Its effect against macrofilaria adult worms (c) is still uncertain

Kết quả (Việt) 2:

CƠ CHẾ HOẠT ĐỘNG kênh chloride Glutamate-gated Ivermectin gắn với ái lực cao với các kênh chloride glutamate-gated xảy ra trong tế bào thần kinh và cơ bắp không xương sống, gây tăng tính thấm của màng tế bào với ion clorua với siêu phân cực của các tế bào thần kinh và cơ bắp. Kết quả tăng phân cực trong paralsysis và cái chết của ký sinh trùng trực tiếp hoặc bằng cách gây ra những con sâu để chết đói. (Tham khảo 2005) Ít nhất một nghiên cứu, tuy nhiên, dường như cho thấy một khử cực hơn là vai siêu phân cực cho Ivermectin trên kênh chloride glutamate-gated. (Pemberton, Franks et al. 2001) Tuy nhiên, trong cả hai trường hợp, kết quả cuối cùng là sự khử hoạt tính của các kênh bằng cách thao tác của các cấp clorua. Hình 1. Một sơ đồ của unactivated và kích hoạt. Ràng buộc của glutamate (hoặc ivermectin) gây ra các glutamate gated kênh để mở do đó cho phép nhập cảnh của các ion clorua, mà gây nên sự tăng phân cực. Nguồn: http://www.bioanim.com/CellTissueHumanBody6/O3channels/kanalGlutam1lgwa.html chọn lọc hoạt động chọn lọc của các hợp chất của lớp này có được là nhờ vào sự thật rằng một số động vật có vú không có kênh chloride glutamate-gated và avermectins có ái lực thấp cho các kênh ligand-gated chloride động vật có vú. Ngoài ra, ivermectin không dễ dàng vượt qua hàng rào máu não ở người mà là mục tiêu hoạt động chống ký sinh trùng của mình vào tuần hoàn chung. Hình 2 Các hàng rào máu được tạo ra bởi sự ghép chặt chẽ của các tế bào nội mô mạch máu ở não ngăn chặn lối đi dễ dàng đại phân tử lớn và mầm bệnh giữa tuần hoàn và não. Ivermectin không thể xuyên qua rào cản này. Nguồn: http://www-ermm.cbcu.cam.ac.uk/03006264h.htm nhắm mục tiêu sinh vật Mục tiêu của Ivermectin là chủ yếu nhằm vào các giai đoạn khác nhau của ký sinh trùng microfilaria. Ivermectin là hoạt động chống lại các giai đoạn trong vòng đời khác nhau của nhiều người nhưng không phải tất cả tuyến trùng. Nó có hoạt tính chống microfilariae mô của Onchocerca xoắn. Hoạt động của nó đối với Strongyloides stercoralis được giới hạn trong các giai đoạn ruột. (Tham khảo 2005) Hiệu quả macrofilaricdal của Ivermectin là gây tranh cãi nhưng có bằng chứng cho hiệu quả của macrofilaricidal Ivermectin trong Onchocerca xoắn. 3 tháng phác đồ xuất hiện để gây ra sự gia tăng lớn worm nữ chết do, anthelminthic, hành động macrofilaricdal trực tiếp của ivermectin hoặc bằng cách tăng tỷ lệ và cường độ của một khả năng gây tử vong pleomorphic ovarians u (PN) (Duke 2005) Ngoài ra còn có bằng chứng ở giun tròn nghiên cứu đặc biệt là những người trong Trichinella spiralis ivermectin mà có thể làm việc bằng cách ngăn chặn truyền tải tín hiệu từ interneurons để motoneurons kích thích rằng GABA là chất truyền thần kinh bị chặn. (Moreno) abc Hình 3 Ivermectin là hiệu quả làm tê liệt và giết chết các microfilaria của ký sinh trùng khác nhau bao gồm Onchocerca xoắn (a) và Wucheria bancrofti (b). Ảnh hưởng của nó đối với giun trưởng thành macrofilaria (c) là vẫn chưa chắc chắn