and calnexin, which are Ca2+ - bind

and calnexin, which are Ca2+ - binding proteins that are known to interact with the Ins(1,4,5)P3R. The Ca2+ - binding sites on calreticulin have affinities that are suffi - ciently low to enable them to regulate Ins(1,4,5)P3Rs through luminal Ca2+ levels.
The InsP3R can also be modulated by other signalling pathways, including phosphorylation by Ca2+/CaM- dependent kinase II (CaMKII), cGMP-dependent protein kinase (PKG), protein kinase C (PKC) and cAMP- dependent protein kinase (protein kinase A; PKA)2. For some of these kinases, the scaffolding proteins that medi- ate recruitment to their site of action on the Ins(1,4,5)P3R have been identified. Forexample, PKG is recruited by the Ins(1,4,5)P3R-associated cGMP kinase substrate (IRAG), which results in Ins(1,4,5)P3R phosphorylation and a decrease in receptor activity39. In B cells, the Ins(1,4,5)P R is phosphorylated by the tyrosine kinase Lyn, which results in increased activity. This phosphorylation event is facili- tated by the scaffolding protein Bank that links together Lyn, the Ins(1,4,5)P3R and the B-cell receptor40 . Similarly in neuronal cells Ins(1,4,5)P3Rs are tethered to mGluRs by the Homer protein, thereby linking the source of Ins(1,4,5)P3production to its site of action (BOX 2, part b). The protein phosphatases 1 and 2a (PP1 and PP2a) have been found to co-purify with PKA and the Ins(1,4,5)P3R, which is reminiscent of their interaction with the RYR41. This protein complex of phosphatase, kinase and substrate allows the rapid regulation of Ins(1,4,5)P3R activity by phosphorylation / dephosphorylation.
RYRs are also controlled by several signalling path- ways, as illustrated by the RYR2 that is found in cardiac cells. Like the Ins(1,4,5)P3R, RYR2 responds to Ca2+ in a bell-shaped fashion (that is, RYR2 is inactive at low nM concentrations of Ca2+,active at low M concen- trations of Ca2+ and inactivated by high concentrations of Ca2+ that are in the mM range)42. In the cardiac myocyte, Ca2+ that enters through the L-type Ca2+ channel activates RYR2 to create the ‘spark’ that triggers con- traction (FIG. 3). This role of RYR2 in excitation–contrac- tion (E–C) coupling is a highly regulated process that involves many accessory factors that are bound to both its luminal and cytosolic domains (BOX 2, part a).
Opening of RYR2 is inhibited by CaM, which is pre- sent in Ca2+-bound and non-bound forms, which are known as CaCaM and apoCaM, respectively43. Several accessory proteins contribute to the control of heart function by the sympathetic nervous system, through
the FIGHT-OR-FLIGHT RESPONSE44. After -adrenergic stimula-tion, RYR2 is phosphorylated by PKA, which is attached through an A kinase anchoring protein (AKAP)45 (BOX 2, part a). Phosphorylation of RYR2 by PKA results in the dissociation of the 12.6-kDa FKBP12.6, which normally stabilizes the RYR in a closed conformation45. Furthermore, FKBP12.6 is required for the coupled gating between neighbouring receptors that coordinates the activation and inactivation of physically linked receptors during E–C coupling44. PKA also phosphory- lates sorcin, which is another regulator of RYR2 (REF. 46).
The RYR2 macromolecular complex also includes the phosphatases PP1 and PP2a, which interact with RYR2 through the leucine/isoleucine-zipper-binding scaffolding proteins spinophilin and PR130, respectively (BOX 2, part a)44. The presence of these phosphatases in the same protein complex as the kinase and substrate ensure that there is a tight regulation of the phosphory- lation status of the receptor and, therefore, its activity. The membrane and luminal region of the RYR2 is pre- sent in a complex with three other proteins: junctin, tri- adin and calsequestrin (BOX 2, part a)47,48. Calsequestrin is the principal Ca2+-binding protein of muscle cells and is highly concentrated in the junctional region of the SR. In the lumen of the SR, calsequestrin does not bind directly to the RYR, but is anchored adjacent to the Ca2+-release site through junctin and triadin, which are both membrane-bound proteins (BOX 2, part a)48. Triadin and junctin interact with calsequestrin in a Ca2+-depen- dent manner48, and this interaction might account for the sensitivity of RYR2s to Ca2+ in the lumen23,26. Indeed, transgenic studies have shown that there is a significant role for calsequestrin, junctin and triadin in cardiac Ca2+ signalling and hypertrophy (see below).
Emerging Ca2+ channels. AUTOSOMAL-DOMINANT POLYCYSTIC KIDNEY DISEASE (ADPKD) has been linked to mutations in two membrane-spanning proteins, which are known as polycystin-1 (PC-1) and polycystin-2 (PC-2)49. PC-1 has a large extracellular domain and might function in transducing sensory information, such as shear stress during fluid flow49. PC-2 has been shown to function as an intracellular Ca2+-release channel50 and to form a non-selective cation channel when it is inserted into the plasma membrane51. PC-2 has homology with VOCs and TRP channels,

Kết quả (Việt) 2:

và calnexin, mà là Ca2 + - ràng buộc protein được biết để tương tác với các Ins (1,4,5) P3R. Các Ca2 + - điểm gắn kết trên calreticulin có duyên mà suffi -. Ciently thấp để cho phép họ để điều chỉnh Ins (1,4,5) P3Rs qua luminal Ca2 + mức
các InsP3R cũng có thể được điều chế bằng con đường tín hiệu khác, bao gồm phosphoryl hóa bởi Ca2 + / CAM- phụ thuộc kinase II (CaMKII), cGMP phụ thuộc vào protein kinase (PKG), protein kinase C (PKC) và cAMP- phụ thuộc kinase protein (protein kinase A; PKA) 2. Đối với một số các kinase, protein giàn giáo mà Medi ăn tuyển dụng vào trang web của họ về hành động trên Ins (1,4,5) P3R đã được xác định. Forexample, PKG được tuyển dụng bởi các Ins (1,4,5) P3R liên quan cGMP kinase chất nền (IRAG), mà kết quả trong Ins (1,4,5) P3R phosphoryl hóa và giảm thụ thể activity39. Trong các tế bào B, các Ins (1,4,5) PR được phosphoryl hóa bởi kinase tyrosine Lyn, mà kết quả trong hoạt động gia tăng. Sự kiện này được phosphoryl Facilities tated bởi protein giàn giáo Ngân hàng liên kết với nhau Lyn, các Ins (1,4,5) P3R và các tế bào B receptor40. Tương tự như vậy trong các tế bào thần kinh Ins (1,4,5) P3Rs được buộc vào mGluRs bởi protein Homer, gắn được nguồn gốc của Ins (1,4,5) P3production để trang web hoạt động của nó (BOX 2, phần b). Các phosphatase protein 1 và 2a (PP1 và PP2a) đã được tìm thấy để cùng làm sạch với PKA và Ins (1,4,5) P3R, đó là gợi nhớ của sự tương tác của họ với RYR41. Đây phức hợp protein của phosphatase, kinase và chất nền cho phép điều chỉnh nhanh chóng của Ins (1,4,5) hoạt động P3R bởi phosphoryl / dephosphorylation.
RYRs cũng được kiểm soát bởi một số cách path- tín hiệu, được minh họa bằng các RYR2 được tìm thấy trong tim tế bào. Giống như các Ins (1,4,5) P3R, RYR2 phản ứng với Ca2 + trong một thời trang hình chuông (có nghĩa là, RYR2 không hoạt động ở nồng độ thấp nM Ca2 +, hoạt động tại M thấp trations nồng độ Ca2 + và bất hoạt bằng cao nồng độ Ca2 + được trong phạm vi mM) 42. Trong myocyte tim, Ca2 + đi vào thông qua các loại L Ca2 + kênh kích hoạt RYR2 để tạo ra các "tia lửa" mà gây dựng lực kéo (FIG. 3). Vai trò này của RYR2 trong sự (E-C) khớp nối kích thích-contrac- là một quá trình điều tiết cao có liên quan đến nhiều yếu tố phụ được ràng buộc với cả luminal và lĩnh cytosolic (BOX 2 phần a).
Mở RYR2 bị ức chế bởi CaM, mà là tiền gửi trong Ca2 + -bound và hình thức không bị ràng buộc, được biết đến như CaCaM và apoCaM, respectively43. Một vài protein phụ kiện góp phần kiểm soát của chức năng tim của hệ thống thần kinh giao cảm, thông qua
các RESPONSE44 FIGHT-OR-BAY. Sau -adrenergic stimula-tion, RYR2 được phosphoryl hóa bởi PKA, kèm theo đó là thông qua một protein kinase A neo (AKAP) 45 (BOX 2 phần a). Phosphoryl RYR2 bởi PKA quả trong phân ly của 12,6 kDa FKBP12.6, mà thường ổn định các RYR trong một conformation45 kín. Hơn nữa, FKBP12.6 là cần thiết cho gating kết giữa các thụ láng giềng mà phối kích hoạt và làm bất hoạt các thụ thể chất liên kết đến trong E-C coupling44. PKA cũng phosphory- Lates sorcin, mà là một điều của RYR2 (REF. 46).
Các RYR2 phân tử phức tạp cũng bao gồm các phosphatase PP1 và PP2a, mà tương tác với RYR2 thông qua các protein giàn giáo leucine / isoleucine-dây kéo-ràng buộc spinophilin và PR130, tương ứng (BOX 2 phần a) 44. Sự hiện diện của các phosphatase trong phức hợp protein giống như kinase và bề mặt đảm bảo rằng có một quy định chặt chẽ về tình trạng lation phosphory- của các thụ thể và, do đó, hoạt động của nó. Các màng và khu vực luminal của RYR2 được tiền gửi trong một phức tạp với ba protein khác: junctin, Adin tri- và calsequestrin (BOX 2 phần a) 47,48. Calsequestrin là Ca2 + chính -binding protein của tế bào cơ và được đánh giá cao tập trung ở các khu vực junctional của SR. Trong lòng của SR, calsequestrin không ràng buộc trực tiếp đến RYR, nhưng được neo tiếp giáp với Ca2 + trang web -release qua junctin và triadin, mà là cả hai protein màng tế bào bị ràng buộc (BOX 2 phần a) 48. Triadin và junctin tương tác với calsequestrin trong một manner48 Ca2 + -depen- vết lõm, và tương tác này có thể giải thích cho sự nhạy cảm của RYR2s để Ca2 + trong lumen23,26. Thật vậy, các nghiên cứu chuyển gen đã chỉ ra rằng có một vai trò quan trọng cho calsequestrin, junctin và triadin trong Ca2 + tim tín hiệu và phì đại (xem dưới đây).
Emerging Ca2 + kênh. NST thường-THỐNG LĨNH thận đa nang BỆNH (ADPKD) có liên quan đến đột biến trong hai protein màng trải dài, được biết đến như polycystin-1 (PC-1) và polycystin-2 (PC-2) 49. PC-1 có một miền ngoại bào lớn và có thể hoạt động trong transducing thông tin cảm giác, chẳng hạn như ứng suất cắt trong flow49 chất lỏng. PC-2 đã được thể hiện với vai trò là Ca2 + nội bào channel50 -release và để hình thành một kênh cation không chọn lọc khi nó được đưa vào các membrane51 plasma. PC-2 có tương đồng với VOC và các kênh TRP,