The phosphatidylinositol 3-kinase (

The phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/AKT/mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway is activated in the majority of human cancers. This pathway is known to play a key role in numerous cellular functions including proliferation, adhesion, migration, invasion, metabolism, and survival, but in the current review we focus on its role in angiogenesis. PI3K activation may occur via RAS mutation, loss of phosphatase and tensin homolog (PTEN), or by increased expression of growth factor receptors such as epidermal growth factor receptor. There is a connection between the PI3K pathway and angiogenesis. Hypoxia leads to HIF-1α stabilization and is a major stimulus for increased vascular endothelial growth factor (VEGF) production by tumor cells. However, activation of the PI3K/AKT pathway in tumor cells can also increase VEGF secretion, both by hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) dependent and independent mechanisms. The PI3K/AKT pathway also modulates the expression of other angiogenic factors such as nitric oxide and angiopoietins. Numerous inhibitors targeting the PI3K/AKT/mTOR pathway have been developed, and these agents have been shown to decrease VEGF secretion and angiogenesis. The effect of these inhibitors on tumor vasculature can be difficult to predict. The vasculature of tumors is aberrant, leading to sluggish bloodflow and elevated interstitial blood pressure, which can be perpetuated by the high levels of VEGF. Hence, decreasing VEGF expression can paradoxically lead to vascular normalization and improved bloodflow in some tumors. In addition to its importance in cancer, the PI3K pathway also plays an essential role in the formation of normal blood vessels during development. Embryos with kinase-dead p110α catalytic subunit of PI3K develop vascular defects. Stimulation of endothelial cells by VEGF leads to activation of the PI3K pathway within these cells, which is important for cell migration. Sustained endothelial activation of AKT1 has been shown to induce the formation of structurally abnormal blood vessels that recapitulate the aberrations of tumor vessels. Hence, the PI3K pathway plays an important role in regulating angiogenesis both in normal tissues and in cancers.

Kết quả (Việt) 1:

Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) / AKT/động vật có vú mục tiêu của rapamycin (mTOR) đường được kích hoạt trong phần lớn các bệnh ung thư của con người. Con đường này được biết là đóng một vai trò quan trọng trong nhiều chức năng tế bào bao gồm phổ biến vũ khí, độ bám dính, di chuyển, cuộc xâm lược, sự trao đổi chất, và sự sống còn, nhưng trong việc xem xét hiện tại chúng tôi tập trung vào vai trò của nó trong angiogenesis. PI3K kích hoạt có thể xảy ra thông qua đột biến RAS, mất phosphatase và tensin homolog (PT), hoặc các biểu hiện gia tăng của các thụ thể yếu tố tăng trưởng như thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì. Đó là một kết nối giữa con đường PI3K và angiogenesis. Hypoxia dẫn đến HIF-1α ổn định và là một kích thích lớn đối với tăng mạch nội mô yếu tố tăng trưởng (VEGF) sản xuất bởi các tế bào khối u. Tuy nhiên, kích hoạt của con đường PI3K/AKT trong tế bào khối u cũng có thể làm tăng VEGF tiết, cả hai bởi hypoxia inducible yếu tố 1 (HIF-1) phụ thuộc và độc lập cơ chế. PI3K/AKT đường cũng modulates sự biểu hiện của các yếu tố khác của angiogenic chẳng hạn như nitric oxide và angiopoietins. Nhiều thuốc ức chế nhắm mục tiêu theo con đường AKT-PI3K-mTOR đã được phát triển, và các đại lý đã được chứng minh để giảm VEGF tiết và angiogenesis. Tác động của các chất ức chế khối u mạch máu có thể được khó khăn để dự đoán. Các mạch máu của khối u là bất thường, dẫn đến chậm chạp bloodflow và cao kẽ huyết áp, mà có thể được kéo dài bằng cấp cao của VEGF. Do đó, giảm VEGF biểu hiện có thể nghịch lý dẫn đến mạch máu bình thường hóa và cải thiện bloodflow trong một số khối u. Ngoài tầm quan trọng của nó trong bệnh ung thư, con đường PI3K cũng đóng một vai trò quan trọng trong sự hình thành của các mạch máu bình thường trong thời gian phát triển. Phôi với tiểu đơn vị xúc tác kinase-chết p110α của PI3K phát triển Khuyết tật mạch máu. Sự kích thích của các tế bào nội mô bởi VEGF dẫn đến kích hoạt của con đường PI3K trong các tế bào này, đó là quan trọng cho di động di chuyển. Duy trì kích hoạt nội mô của AKT1 đã được hiển thị để gây ra sự hình thành của các mạch máu bất thường về cấu trúc recapitulate quang sai của khối u tàu. Do đó, con đường PI3K đóng một vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh angiogenesis cả mô bình thường và bệnh ung thư.

Kết quả (Việt) 2:

Các phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) / AKT / mục tiêu của động vật có vú rapamycin (mTOR) con đường được kích hoạt trong phần lớn các bệnh ung thư của con người. Con đường này được biết là đóng một vai trò quan trọng trong nhiều chức năng của tế bào bao gồm sự phát triển, độ bám dính, di cư, xâm lược, trao đổi chất, và sự sống còn, nhưng trong tổng quan hiện nay chúng tôi tập trung vào vai trò của nó trong sự hình thành mạch. Kích hoạt PI3K có thể xảy ra thông qua RAS đột biến, mất phosphatase và tensin homolog (PTEN), hoặc bằng cách tăng sự biểu hiện của các thụ thể yếu tố tăng trưởng như thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì. Có một mối liên hệ giữa con đường PI3K và sự hình thành mạch. Tình trạng thiếu oxy dẫn đến ổn định HIF-1α và là một kích thích lớn đối với tăng yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) sản xuất bởi các tế bào khối u. Tuy nhiên, hoạt hóa của đường PI3K / AKT trong tế bào ung thư cũng có thể làm tăng tiết VEGF, cả hai yếu tố của tình trạng thiếu oxy-cảm ứng 1 (HIF-1) cơ chế phụ thuộc và độc lập. Con đường PI3K / AKT cũng điều chỉnh các biểu hiện của yếu tố tạo mạch khác như oxit nitric và angiopoietins. Nhiều chất ức chế nhắm mục tiêu các PI3K / AKT / mTOR đã được phát triển, và các đại lý đã được chứng minh là giảm tiết VEGF và sự hình thành mạch. Hiệu quả của các thuốc ức chế khối u trên mạch máu có thể khó dự đoán. Các mạch máu của khối u là sai lầm, dẫn đến tuần hoàn máu chậm chạp và cao huyết áp kẽ, có thể được duy trì bởi mức độ cao của VEGF. Do đó, giảm biểu hiện VEGF nghịch lý có thể dẫn đến bình thường hóa mạch máu và cải thiện lưu thông máu trong một số khối u. Ngoài tầm quan trọng của nó trong ung thư, con đường PI3K cũng đóng một vai trò quan trọng trong sự hình thành của các mạch máu bình thường trong quá trình phát triển. Phôi với kinase chết p110α tiểu đơn vị xúc tác của PI3K phát triển khuyết tật mạch máu. Sự kích thích của tế bào nội mô của VEGF dẫn đến hoạt hóa của đường PI3K trong các tế bào, đó là quan trọng cho việc di chuyển của tế bào. Duy trì kích hoạt nội mô của AKT1 đã được chứng minh để kích thích sự hình thành của các mạch máu bất thường cấu trúc tóm các quang sai của mạch khối u. Do đó, con đường PI3K đóng một vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh sự hình thành mạch cả hai trong các mô bình thường và bệnh ung thư.