DOI: 10.1021/jo100187m Published on

DOI: 10.1021/jo100187m Published on Web 04/15/2010 J. Org. Chem. 2010, 75, 3125–3128 3125
r 2010 American Chemical Society
pubs.acs.org/joc
A Practical and Azide-Free Synthetic Approach to
Oseltamivir from Diethyl D-Tartrate
Jiang Weng,† Yong-Bo Li,† Rui-Bin Wang,† Feng-Quan Li,†
Can Liu,† Albert S. C. Chan,†,‡ and Gui Lu*,†
† Institute of Medicinal Chemistry, School of Pharmaceutical
Sciences, Sun Yat-sen University, Guangzhou, P. R. China
510006, and ‡ Open Laboratory of Chirotechnology of the
Institute of Molecular Technology for Drug Discovery and
Synthesis and Department of Applied Biology and Chemical
Technology, The Hong Kong Polytechnic University,
Hung Hom, Kowloon, Hong Kong SAR, P. R. China
[e-mail]
Received February 4, 2010
A short and practical synthesis of oseltamivir was accomplished in 11 steps from inexpensive and abundant diethyl
D-tartrate starting material. This azide-free route featured
an asymmetric aza-Henry reaction and a domino nitroMichael/Horner-Wadsworth -Emmons (HWE) reaction
as the key steps to construct the relevant cyclohexene ring
of the product, which provided an economical and practical alternative for the synthesis of oseltamivir.
The recent spread of human influenza1 and H5N1 avian
flu2 has caused serious concern over the worldwide epidemic.
Although vaccination is the favorite approach to prevent
influenza,3 small molecular antiviral agents represent another
potential strategy for the effective flu prevention and therapy.
The active site of influenza virus neuraminidase (NA) is
highly conserved for all influenza virus A and B strains,
which makes it an important anti-influenza drug target.4 Up
to now, many promising NA inhibitors with remarkable
selectivity and activity have been designed and synthesized;
two of them have reached the market in 1999, namely,
zanamivir (Relenza)5 and oseltamivir phosphate (Tamiflu).6
It should be noted that oseltamivir phosphate is the most widely
used antiviral drug for the treatment and prevention of influenza. The threat of avian and other seasonal influenzas has
inevitably increased the worldwide demand for stocks of this
drug, which also puts pressure on the relevant pharmaceutical
companies and chemical producers.
The current manufacturing process for oseltamivir starts
from ( -)-shikimic acid or ( -)-quinic acid, but the limited
availability of the chiral raw materials is a major drawback.
Moreover, the process also suffers from the use of potentially
hazardous azide intermediates, long reaction procedures,
and tedious separation and purification.7
Hence diverse synthetic approaches toward this important
synthetictargethavebeen developed, andveryinsightful reviews
of their relative merits have also been published.8 For example,
Shibasaki and co-workers have developed four different approaches based on asymmetric ring opening ofmeso-aziridines or
Diels -Alder reaction.9 Corey et al. employed asymmetric
Diels -Alder reaction as the initial step to synthesize oseltamivir
phosphate in high yield.10 More recently, Hayashi’s group
published an operationally simple and high-yielding (57%)
approach to oseltamivir, which required nine reaction steps
including three “one-pot” operations, and only one intermediate needed to be purified by column chromatography.11
As for the routes from natural chiral sources other than
shikimic acid, Yao and co-workers reported the synthesis of
a functionalized cyclohexene skeleton of oseltamivir via a
ring-closing metathesis protocol starting from inexpensive
L-serine.12 Fang et al. explored a novel approach to oseltamivir using D-xylose as the chiral precursor.13 Mandai’s
group published two synthetic routes, starting from readily
available and inexpensive D-mannitol and L-methionine
derivatives, respectively.14 Recently Chen et al. also developed an efficient formal synthesis of oseltamivir phosphate
with inexpensive D-ribose starting material.15 However,
(1) Schmidt, A. C. Drugs 2004, 64, 2031.
(2) Moscona, A. N. Engl. J. Med. 2005, 353, 1363.
(3) Centers for Disease Control and Prevention. Prevention and control of
influenza. MMWR Morbid Mortal Wkly. Rep. 2000, 49 (RR-3), 1.
(4) (a) Lew, W.; Chen, X.; Kim, C. U. Curr. Med. Chem. 2000, 7, 663. (b)
Russell, R. J.; Haire, L. F.; Stevens, D. J.; Collins, P. J.; Lin, Y. P.;
Blackburn, G. M.; Hay, A. J.; Gamblin, S. J.; Skehel, J. J. Nature 2006,
443, 45.
(5) Kim, C. U.; Lew, W.; Williams, M. A.; Liu, H.; Zhang, L.;
Swaminathan, S.; Bischofberger, N.; Chen, M. S.; Mendel, D. B.; Tai,
C. Y.; Laver, G.; Stevens, R. C. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 681.
(6) von Itzstein, M.; Wu, W.-Y.; Kok, G. B.; Pegg, M. S.; Dyason, J. C.;
Jin, B.; Phan, T. V.; Smythe, M. L.; White, H. F.; Oliver, S. W.; Colman,
P. M.; Varghese, J. N.; Ryan, D. M.; Woods, J. M.; Bethell, R. C.; Hotham,
V. J.; Cameron, J. M.; Penn, C. R. Nature 1993, 363, 418.
(7) Farina, V.; Brown, J. D. Angew. Chem., Int. Ed. 2006, 45, 7330.
(8) (a) Magano, J. Chem. Rev. 2009, 109, 4398. (b) Shibasaki, M.; Kanai,
M. Eur. J. Org. Chem. 2008, 1839 and references therein.
(9) (a) Fukuta, Y.; Mita, T.; Fukuda, N.; Kanai, M.; Shibasaki, M. J. Am.
Chem. Soc. 2006, 128, 6312. (b) Mita, T.; Fukuda, N.; Roca, F. X.; Kanai,
M.; Shibasaki, M. Org. Lett. 2007, 9, 259. (c) Yamatsugu, K.; Kamijo, S.;
Suto, Y.; Kanai, M.; Shibasaki, M. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 1403. (d)
Yamatsugu, K.; Yin, L.; Kamijo, S.; Kimura, Y.; Kanai, M.; Shibasaki, M.
Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 1070.
(10) Yeung, Y. Y.; Hong, S.; Corey, E. J. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128,
6310.
(11) Ishikawa, H.; Suzuki, T.; Hayashi, Y. Angew. Chem., Int. Ed. 2009,
48, 1304.
(12) Cong, X.; Yao, Z.-J. J. Org. Chem. 2006, 71, 5365.
(13) Shie, J.-J.; Fang, J.-M.; Wang, S.-Y.; Tsai, K.-C.; Cheng, Y.-S. E.;
Yang, A.-S.; Hsiao, S.-C.; Su, C.-Y.; Wong, C.-H. J. Am. Chem. Soc. 2007,
129, 11892.
(14) (a) Mandai, T.; Oshitari, T. Synlett 2009, 783. (b) Oshitari, T.;
Mandai, T. Synlett. 2009, 787.
(15) Osato, H.; Jones, I. L.; Chen, A.; Chai, C. L. L. Org. Lett. 2010,
12, 60.
3126 J. Org. Chem. Vol. 75, No. 9, 2010
JOCNote Weng et al.
there were always some drawbacks associated with these
methods, such as expensive starting materials, long synthetic
routes, hazardous azide intermediates, and relatively low
yields. Herein we report the development of a new azide-free
11-step synthesis of oseltamivir starting from inexpensive
and abundant diethyl D-tartrate.
Our retrosynthetic analysis is shown in Scheme 1. Nitro
compound 9 was considered as the key precursor, which
could be assembled by a domino nitro Michael/Horner Wadsworth -Emmons (HWE) reaction11,16 from nitroalkane 8. Compound 8 could be obtained from asymmetric
aza-Henry reaction ofN-protected imine 5. The corresponding
aldehyde 4 could be prepared in three steps from commercially available diethyl D-tartrate, in which the 3-pentyl
group with requisite stereochemistry could be conveniently
introduced.
On the basis of the above analysis, we started the synthetic
route from chiral diethyl D-tartrate 1 (Scheme 2). First,
treatment of 1 with 3,3-dimethoxypentane afforded the
corresponding ketal 2 nearly quantitatively. Upon treatment
with LiAlH4 and AlCl3, both the ester and the ketal functionalities of 2 were reduced smoothly to afford triol 3 in
88% yield. In this way the 3-pentyl group with requisite
stereochemistry was introduced conveniently. Then triol 3
was treated with NaIO4, and the vicinal diol group was
oxidized to give crude 2-O-pentyl D-glyceraldehyde 4 in
SCHEME 1. Retrosynthetic Analysis of Oseltamivir
SCHEME 2. Synthesis of Oseltamivir from Diethyl D-Tartrate
(16) Kraus, G. A.; Goronga, T. Synthesis 2007, 1765.
J. Org. Chem. Vol. 75, No. 9, 2010 3127
Weng et al. JOCNote
95% yield. It is worth noting that aldehyde 4 was unstable
and should be used for the next reaction without delay. In
addition, the aforementioned three steps have already been
carried out in >25-g scale without the need of column
chromatographic purification.
With 2-O-pentyl glyceraldehyde 4 in hand, the asymmetric
aza-Henry reaction of imine with nitromethane was studied.
At first, we chose N-Boc-protected R-amido sulfone (R)-5b
as a precursor to generate the imine substrate in situ, hoping
the large steric hindrance ofN-Boc group could have a strong
stereocontrol on the reaction. Under optimized conditions,
the asymmetric aza-Henry reaction proceeded smoothly to
afford 6b in 78% yield and 5:1 diastereoselectivity.17 To
further improve the diastereoselectivity, we turned our attention to the enantiopure sulfoxide N-protecting auxiliary,
which could be incorporated into a wide range of imines
and afford high levels of stereocontrol for a variety of
reactions.18 Using CuSO4 as a Lewis acid catalyst and water
scavenger, sulfinyl aldimine 5 was prepared in high yield
from the condensation of 2-O-pentyl glyceraldehyde 4
and (S)-( -)-tert-butylsulfinamide. For the asymmetric azaHenry reaction of the aldimine,19 in the presence of NaOH
(5 equiv) and powdered 4 A˚ molecular sieves, a 10:1 dr mixture of nitroamines 6a/6b was obtained in 86% yield after
24 h at rt. The diastereoisomers were separated by column
chromatography, and the major isomer has the same absolute and relative configuration at the two stereogenic centers
as in oseltamivir. Removal of the tert-butylsulfinamide
protecting group and acetylation of the resulting amine with
Ac2O led to the formation of acetamide 7.
The subsequent transformation was the construction of
the cyclohexenecarboxylate skeleton. Compound 7 was oxidized to the corresponding aldehyde 8 by IBX (3 equiv.) in
EtOAc under refluxing conditions. This transformation
proceeded very smoothly, and no epimerization product
was observed. Then aldehyde 8 was subjected to a domino
reaction by first treating it with vinylphosphonate via a
Michael reaction, followed by an intramolecular HWE
reaction11 with in situ generated phosphonate to provide 9
in 61% yield and 3:2 diastereoselectivity. The m

Kết quả (Việt) 1:

DOI: 10.1021/jo100187m công bố trên Web 04/15/2010 J. Org. Chem 2010, 75, 3125-3128 3125r 2010 hội hóa học Hoa KỳPubs.ACS.org/jocMột cách tiếp cận thực tế và Azide miễn phí tổng hợp đểOseltamivir từ Diethyl D-tartratGiang Trạch Dân Weng, † Li Yong-Bo, † Rui-Bin Wang, † phong-quận Li, †Có thể lưu, † Albert S. C. Chan, †, ‡ và Gui Lu *, †† Viện y học hóa học, trường dược phẩmKhoa học, trường đại học Tôn Dật Tiên Sun, Guangzhou, P. R. Trung Quốc510006, và ‡ mở phòng thí nghiệm của Chirotechnology của cácViện công nghệ phân tử phát hiện ma túy vàTổng hợp và các bộ phận của ứng dụng sinh học và hóa họcCông nghệ, đại học Bách Khoa Hong Kong,Hung Hom, Kowloon, Hong Kong SAR, P. R. Trung Quố[e-mail]ận được 4 tháng hai, 2010Một tổng hợp ngắn và thực tế của oseltamivir đã được thực hiện trong 11 bước từ diethyl không tốn kém và phong phúD-tartrat bắt đầu tài liệu. Tuyến đường này miễn phí Azua đặc trưngmột phản ứng không đối xứng aza-Henry và phản ứng domino nitroMichael/Horner-Wadsworth - Emmons (HWE)như là bước quan trọng để xây dựng liên quan cyclohexene vòngcủa sản phẩm, mà cung cấp một kinh tế và thực tế thay thế cho việc tổng hợp oseltamivir.Sự lây lan tại của con người influenza1 và H5N1 dịch cúm gia cầmflu2 đã gây ra mối quan tâm nghiêm trọng hơn các dịch bệnh trên toàn thế giới.Mặc dù tiêm phòng là phương pháp ưa thích để ngăn chặncúm, đại lý 3 chống vi-rút các phân tử nhỏ đại diện cho mộttiềm năng chiến lược hiệu quả cúm phòng ngừa và điều trị.Các trang web hoạt động của cúm virus neuraminidase (NA)cao bảo tồn cho tất cả các vi rút cúm A và B chủng,mà làm cho nó một target.4 quan trọng chống cúm thuốcđể bây giờ, nhiều hứa hẹn NA ức chế với đáng chú ýchọn lọc và hoạt động đã được thiết kế và tổng hợp;hai trong số họ đã đạt đến thị trường vào năm 1999, cụ thể là,zanamivir (Relenza) 5 và oseltamivir phosphate (Tamiflu).6Cần lưu ý rằng oseltamivir phosphate là rộng rãi nhấtsử dụng thuốc kháng virus để điều trị và phòng chống cúm. Các mối đe dọa của dịch cúm gia cầm và khác influenzas theo mùa cóchắc chắn tăng nhu cầu trên toàn thế giới cho các cổ phiếu nàyma túy, cũng đặt áp lực lên dược phẩm có liên quancông ty và nhà sản xuất hóa chất.Quá trình sản xuất hiện tại cho oseltamivir bắt đầutừ (-)-shikimic axit hoặc (-)-quinic axit, nhưng giới hạnsẵn có của nguyên liệu chiral là một nhược điểm lớn.Hơn nữa, quá trình này cũng bị từ việc sử dụng có khả năngTrung gian nguy hiểm Azua, thủ tục dài phản ứng,và tẻ nhạt ly thân và purification.7Vì thế đa dạng tổng hợp phương pháp tiếp cận đối với điều này quan trọngsynthetictargethavebeen phát triển, andveryinsightful giáthành tích tương đối của họ cũng đã published.8 ví dụ:Shibasaki và đồng nghiệp đã phát triển bốn phương pháp tiếp cận khác nhau dựa trên vòng không đối xứng mở ofmeso-aziridines hoặcDiels – Alder reaction.9 Corey et al. làm việc không đối xứngDiels – Alder phản ứng như là bước đầu tiên để tổng hợp oseltamivirphốt phát trong cao yield.10 gần đây, nhóm của Hayashixuất bản một hoạt động đơn giản và năng suất cao (57%)cách tiếp cận để oseltamivir, với điều kiện chín phản ứng bướcbao gồm ba "một-nồi" hoạt động, và chỉ có một trung gian cần thiết để được tinh chế bằng cột chromatography.11Đối với các tuyến đường từ nguồn chiral tự nhiên khácAxít shikimic, Yao và đồng nghiệp báo cáo tổng hợpmột bộ xương ngành cyclohexene của oseltamivir thông qua mộtđóng vòng trao đổi giao thức bắt đầu từ rẻ tiềnL-serine.12 Fang et al. khám phá một cách tiếp cận mới để oseltamivir sử dụng D-xylose như chiral precursor.13 Mandai củaNhóm xuất bản hai tuyến đường tổng hợp, bắt đầu từ dễ dàngcó sẵn và không tốn kém D-mannitol và L-Methioninphái sinh, respectively.14 mới Chen et al. cũng phát triển một tổng hợp hiệu quả chính thức của oseltamivir phosphatevới D-ribose rẻ tiền bắt đầu material.15 Tuy nhiên,(1) Schmidt, A. C. ma túy 2004, 64, 2031.(2) Moscona, A. N. Engl. J. Med. năm 2005, 353, 1363.(3) Trung tâm kiểm soát dịch bệnh. Công tác phòng chống và kiểm soátcúm. MMWR Morbid Mortal Wkly. Rep 2000, 49 (RR-3), 1.(4) (a) Lew, W.; Chen, X.; Kim, C. U. Curr. Med. Chem 2000, 7, 663. (b)Russell, R. J.; Haire, L. F.; Stevens, D. J.; Collins, P. J.; Lin, Y. P.;Blackburn, G. M.; Hay, A. J.; Gamblin, S. J.; Skehel, J. J. thiên nhiên 2006,443, 45.(5) Kim, C. U.; Lew, W.; Williams, M. A.; Liu, H.; Zhang, L.;Swaminathan, S.; Bischofberger, N.; Chen, M. S.; Mendel, D. sinh; Tai,C. Y.; Laver, G.; Stevens, R. C. J. Am. Chem Soc. 1997, 119, 681.(6) von Itzstein, M.; Wu, W.-Y.; Kok, G. sinh; Pegg, M. S.; Dyason, J. C.;Jin, B.; Phan, T. V.; Smythe, M. L.; Trắng, H. F.; Oliver, S. W.; Colman,P. M.; Varghese, J. N.; Ryan, D. M.; Woods, J. M.; Bethell, R. C.; Hotham,V. J.; Cameron, J. M.; Penn, C. R. thiên nhiên năm 1993, 363, 418.(7) farina, V.; Brown, J. D. Angew. Chem, Int. Ed. 2006, 45, 7330.(8) (a) Magano, J. Chem Rev 2009, 109, 4398. (b) Shibasaki, M.; Kanai,M. Eur. J. Org. Chem 2008, 1839 và tài liệu tham khảo trong đó.(9) (Fukuta, Y a).; Mita, T.; Fukuda, N.; Kanai, M.; Shibasaki, M. J. Am.Chem Soc. 2006, 128, 6312. (b) Mita, T.; Fukuda, N.; Roca, F. X.; Kanai,M.; Shibasaki, M. Org. Lett. năm 2007, 9, 259. (c) Yamatsugu, K.; KAMIJO, S.;Suto, Y.; Kanai, M.; Shibasaki, M. tứ diện Lett. năm 2007, 48, 1403. (d)Yamatsugu, K.; Âm, L.; KAMIJO, S.; Kimura, Y.; Kanai, M.; Shibasaki, M.Angew. Chem, Int. Ed. 2009, 48, 1070.(10) Yeung, Y. Y.; Hong, S.; Corey, E. J. J. Am. Chem Soc. 2006, 128,6310.(11) Ishikawa, H.; Suzuki, T.; Hayashi, Y. Angew. Chem, Int. Ed. năm 2009,48, 1304.(12) Cong, X.; Yao, Z.-J. J. Org. Chem 2006, 71, 5365.(13) Shie, J.-J.; Fang, J.-M.; Wang, S.-Y.; Tsai, K.-C.; Cheng, Y.-S. E.;Yang, A.-S.; Hsiao, S.-C.; Su, C.-Y.; Wong, C. H. J. Am. Chem Soc. 2007,129, 11892.(14) (a) Mandai, T.; Trong, T. Synlett 2009, 783. (b) trong, T.;Mandai, T. Synlett. năm 2009, 787.(15) Osato, H.; Jones, I. L.; Chen, A.; Chai, C. L. L. Org. Lett. năm 2010,12, 60.3126 J. Org. Chem Vol. 75, số 9, 2010JOCNote Weng et al.đã luôn luôn có một số nhược điểm liên quan đến đâyphương pháp, chẳng hạn như vật liệu bắt đầu đắt tiền, dài tổng hợptuyến đường, nguy hiểm Azua trung gian, và tương đối thấpsản lượng. Ở đây chúng tôi báo cáo sự phát triển của một mới miễn phí AzuaBước 11 tổng hợp của oseltamivir bắt đầu từ rẻ tiềnvà phong phú diethyl D-tartrat.Phân tích retrosynthetic chúng tôi hiển thị trong đề án 1. Nitrohợp chất 9 được coi là tiền thân của quan trọng, màcó thể được lắp ráp bởi một domino nitro Michael/Horner Wadsworth - Emmons (HWE) reaction11, 16 từ nitroalkane 8. Hợp chất 8 có thể được lấy từ không đối xứngAza-Henry phản ứng bảo vệ ofN imine 5. Tương ứngAnđêhít 4 có thể được chuẩn bị trong ba bước từ thương mại có sẵn diethyl D-tartrat, trong đó 3-pentylNhóm với hóa học lập thể cần thiết có thể thuận tiệngiới thiệu.Trên cơ sở phân tích ở trên, chúng tôi bắt đầu sự tổng hợptuyến đường từ chiral diethyl D-tartrat 1 (sơ đồ 2). Đầu tiên,điều trị 1 với 3,3-dimethoxypentane dành cho cáctương ứng ketal 2 gần định. Sau khi điều trịvới LiAlH4 và AlCl3, cả Este và các chức năng ketal của 2 đã được giảm xuống thuận lợi để đủ khả năng triol 3 trong88% yield. In this way the 3-pentyl group with requisitestereochemistry was introduced conveniently. Then triol 3was treated with NaIO4, and the vicinal diol group wasoxidized to give crude 2-O-pentyl D-glyceraldehyde 4 inSCHEME 1. Retrosynthetic Analysis of OseltamivirSCHEME 2. Synthesis of Oseltamivir from Diethyl D-Tartrate(16) Kraus, G. A.; Goronga, T. Synthesis 2007, 1765.J. Org. Chem. Vol. 75, No. 9, 2010 3127Weng et al. JOCNote95% yield. It is worth noting that aldehyde 4 was unstableand should be used for the next reaction without delay. Inaddition, the aforementioned three steps have already beencarried out in >25-g scale without the need of columnchromatographic purification.With 2-O-pentyl glyceraldehyde 4 in hand, the asymmetricaza-Henry reaction of imine with nitromethane was studied.At first, we chose N-Boc-protected R-amido sulfone (R)-5bas a precursor to generate the imine substrate in situ, hopingthe large steric hindrance ofN-Boc group could have a strongstereocontrol on the reaction. Under optimized conditions,the asymmetric aza-Henry reaction proceeded smoothly toafford 6b in 78% yield and 5:1 diastereoselectivity.17 Tofurther improve the diastereoselectivity, we turned our attention to the enantiopure sulfoxide N-protecting auxiliary,which could be incorporated into a wide range of iminesand afford high levels of stereocontrol for a variety ofreactions.18 Using CuSO4 as a Lewis acid catalyst and waterScavenger, sulfinyl aldimine 5 đã được chuẩn bị trong năng suất caotừ sự ngưng tụ của 2-O-pentyl glyceraldehyde 4và (S)-(-) - tert-butylsulfinamide. Cho phản ứng không đối xứng azaHenry của aldimine, 19 sự hiện diện của NaOH(5 equiv) và bột 4 A˚ sàng phân tử, một hỗn hợp 10:1 dr nitroamines 6a/6b thu được ở 86% sản lượng sau khi24 h rt. Các diastereoisomers đã được tách ra bởi cộtsắc kí, và đồng phân lớn có cấu hình tuyệt đối và tương đối cùng một lúc hai trung tâm stereogenicnhư trong oseltamivir. Loại bỏ tert-butylsulfinamidebảo vệ nhóm và acetylation amin kết quả vớiAc2O đã dẫn đến sự hình thành của acetamide 7.Việc chuyển sang tiếp theo là việc xây dựngbộ xương cyclohexenecarboxylate. Hợp chất 7 được ôxi hóa tương ứng Anđêhít 8 bởi phủ IBX (3 ước) trongEtOAc theo refluxing điều kiện. Chuyển đổi nàytiến hành rất trơn tru và không có sản phẩm epimerizationđược quan sát thấy. Sau đó Anđêhít 8 phải chịu một dominophản ứng bằng cách đầu tiên điều trị nó với vinylphosphonate thông qua mộtMichael phản ứng, theo sau là một HWE intramolecularreaction11 với tại chỗ tạo ra phosphonate nhằm 9trong 61% sản lượng và 3:2 diastereoselectivity. M

Kết quả (Việt) 2:

DOI: 10.1021 / jo100187m đăng trên Web 2010/04/15 J. Org. Chem. 2010, 75, 3125-3128 3125
r 2010 American Chemical Society
pubs.acs.org/joc~~V
Một cách tiếp cận tổng hợp thực tế và azide-miễn phí để
Oseltamivir từ Diethyl D-tartrat
Giang Weng, † Yong-Bo Li, † Rui-Bin Wang, † Feng-Quan Li, †
Can Liu, † Albert SC Chan, †, ‡ và Gui Lu *, †
† Viện Dược Hóa học, Trường Dược
Khoa, Sun Đại học Yat-sen, Quảng Châu, Trung Quốc
510.006, và ‡ Mở Phòng thí nghiệm của Chirotechnology của
Viện Công nghệ phân tử cho Drug Discovery và
Synthesis và Khoa Sinh học Ứng dụng và Hóa học
Công nghệ, Đại học Bách khoa Hồng Kông,
Hung Hom, Kowloon, Hồng Kông, Trung Quốc PR
[e-mail]~~V
Nhận 4 tháng 2 năm 2010
A tổng hợp ngắn và thực tiễn của oseltamivir được hoàn thành trong 11 bước từ diethyl đắt và dồi dào
D-tartrate nguyên liệu ban đầu. Tuyến đường azide miễn phí này nổi bật với
một phản ứng bất đối xứng aza-Henry và một domino nitroMichael / Horner-Wadsworth -Emmons (Hwe) phản ứng
như những bước quan trọng để xây dựng các vòng cyclohexen có liên quan
của sản phẩm, trong đó cung cấp một thay thế kinh tế và thực tiễn cho việc tổng hợp oseltamivir.
Sự lan truyền gần đây của influenza1 con người và cúm gia cầm H5N1
flu2 đã gây ra mối quan tâm nghiêm trọng hơn các bệnh dịch trên toàn thế giới.
Mặc dù chủng ngừa là phương pháp ưa thích để ngăn ngừa
cúm, 3 đại lý nhỏ phân tử kháng virus đại diện cho một
chiến lược tiềm năng cho công tác phòng chống bệnh cúm hiệu quả và điều trị.
Các trí hoạt động của vi-rút cúm neuraminidase (NA) được
gìn giữ cho tất cả các chủng virus cúm A và B,
mà làm cho nó một loại thuốc chống cúm quan trọng target.4 Up
đến nay, nhiều chất ức chế NA hứa hẹn với đáng chú ý
chọn lọc và hoạt động đã được thiết kế và tổng hợp;
hai trong số họ đã đạt đến thị trường trong năm 1999, cụ thể là,
zanamivir (Relenza) 5 và oseltamivir phosphate (Tamiflu) .6
Cần lưu ý rằng oseltamivir phosphate là rộng rãi nhất
thuốc kháng virus được sử dụng để điều trị và phòng ngừa cúm. Các mối đe dọa của influenzas mùa cúm gia cầm và khác đã
chắc chắn làm tăng nhu cầu trên toàn thế giới đối với cổ phiếu
này, loại thuốc cũng gây áp lực lên các dược phẩm có liên
quan. Các công ty và các nhà sản xuất hóa
các quy trình sản xuất hiện tại cho oseltamivir bắt đầu
từ (-) - axit shikimic hoặc (- ) axit -quinic, nhưng hạn chế
sẵn có của các nguyên liệu chiral là một nhược điểm lớn.
Hơn nữa, quá trình này cũng bị từ việc sử dụng có khả năng
trung gian azide nguy hiểm, thủ tục phản ứng dài,
và tách tẻ nhạt và purification.7
tổng hợp phương pháp tiếp cận theo hướng đa dạng Do đó quan trọng này
synthetictargethavebeen phát triển, đánh giá andveryinsightful
các giá trị tương đối của họ cũng đã được published.8 Ví dụ,
Shibasaki và các đồng nghiệp đã phát triển bốn cách tiếp cận khác nhau dựa trên bất đối xứng mở vòng ofmeso-aziridines hoặc
Diels -Alder reaction.9 Corey et al. việc làm bất đối xứng
phản ứng Diels -Alder là bước khởi đầu để tổng hợp oseltamivir
phosphate trong yield.10 cao Gần đây, nhóm Hayashi của
bố một hoạt động đơn giản và năng suất cao (57%)
tiếp cận với oseltamivir, mà yêu cầu chín bước phản ứng
trong đó có ba "one- nồi "hoạt động, và chỉ có một trung gian cần thiết để được tinh chế bằng cột chromatography.11
Đối với các tuyến đường từ nguồn chiral tự nhiên khác với
axit shikimic, Yao và đồng nghiệp báo cáo tổng hợp của
một bộ xương cyclohexen chức hóa của oseltamivir qua một
vòng đóng Hoán đổi giao thức bắt đầu từ rẻ tiền
L-serine.12 Fang et al. khám phá một phương pháp mới để oseltamivir sử dụng D-xylose như precursor.13 chiral Mandai của
nhóm xuất bản hai tuyến đường tổng hợp, bắt đầu từ dễ dàng
có sẵn và rẻ tiền D-mannitol và L-methionine
dẫn xuất, respectively.14 Gần đây Chen et al. cũng phát triển một sự tổng hợp chính thức hiệu quả của oseltamivir phosphate
với giá rẻ material.15 khởi đầu D-ribose Tuy nhiên,
(1) Schmidt, AC Thuốc năm 2004, 64, 2031.
(2) Moscona, AN Engl. J. Med. 2005, 353, 1363.
(3) Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa dịch bệnh. Phòng chống và kiểm soát
cúm. MMWR Morbid Mortal Wkly. Đại diện. 2000, 49 (RR-3), 1.
(4) (a) Lew, W .; Chen, X .; Kim, CU Curr. Med. Chem. 2000, 7, 663. (b)
Russell, RJ; Haire, LF; Stevens, DJ; Collins, PJ; Lin, YP;
Blackburn, GM; Hay, AJ; Gamblin, SJ; Skehel, JJ Nature năm 2006,
443, 45.
(5) Kim, CU; Lew, W .; Williams, MA; Liu, H .; Zhang, L .;
Swaminathan, S .; Bischofberger, N .; Chen, MS; Mendel, DB; Tai,
CY; Laver, G .; Stevens, RCJ Am. Chem. Sóc. 1997, 119, 681.
(6) von Itzstein, M .; Wu, W.-Y .; Kok, GB; Pegg, MS; Dyason, JC;
Jin, B .; Phan, truyền hình; Smythe, ML; White, HF; Oliver, SW; Colman,
PM; Varghese, JN; Ryan, DM; Woods, JM; Bethell, RC; Hotham,
VJ; Cameron, JM; Penn, CR Nature năm 1993, 363, 418.
(7) Farina, V .; Brown, JD Angew. Chem., Int. Ed. 2006, 45, 7330.
(8) (a) Magano, J. Chem. Rev. 2009, 109, 4398. (b) Shibasaki, M .; Kanai,
M. EUR. J. Org. Chem. Năm 2008, 1839 và tài liệu tham khảo trong đó.
(9) (a) Fukuta, Y .; Mita, T .; Fukuda, N .; Kanai, M .; Shibasaki, MJ Am.
Chem. Sóc. 2006, 128, 6312. (b) Mita, T .; Fukuda, N .; Roca, FX; Kanai,
M .; Shibasaki, M. Org. Lett. Năm 2007, 9, 259. (c) Yamatsugu, K .; Kamijo, S .;
Suto, Y .; Kanai, M .; Shibasaki, M. tứ diện Lett. 2007, 48, 1403. (d)
Yamatsugu, K .; Yin, L .; Kamijo, S .; Kimura, Y .; Kanai, M .; Shibasaki, M.
Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 1070.
(10) Yeung, YY; Hồng, S .; Corey, EJJ Am. Chem. Sóc. 2006, 128,
6310.
(11) Ishikawa, H .; Suzuki, T .; Hayashi, Y. Angew. Chem., Int. Ed. 2009,
48, 1304.
(12) Công, X .; Yao, Z.-JJ Org. Chem. 2006, 71, 5365.
(13) Shie, J.-J .; Fang, J.-M .; Wang, S.-Y .; Tsai, K.-C .; Cheng, Y.-SE;
Yang, A.-S .; Hsiao, S.-C .; Su, C.-Y .; Wong, C.-HJ Am. Chem. Sóc. 2007,
129, 11892.
(14) (a) Mandai, T .; Oshitari, T. Synlett 2009, 783. (b) Oshitari, T .;
Mandai, T. Synlett. 2009, 787.
(15) Osato, H .; Jones, IL; Chen, A .; Chai, CLL Org. Lett. 2010,
12, 60.
3126 J. Org. Chem. Vol. 75, số 9, 2010
JOCNote Weng et al.
Luôn luôn có một số hạn chế liên quan đến các
phương pháp, chẳng hạn như vật liệu đắt tiền bắt đầu, dài tổng hợp
các tuyến đường, trung gian azide nguy hiểm, và tương đối thấp
sản lượng. Ở đây chúng tôi báo cáo sự phát triển của một azide-free mới
11 bước tổng hợp của oseltamivir bắt đầu từ rẻ tiền
và phong phú diethyl D-tartrate.
Phân tích retrosynthetic của chúng tôi được thể hiện trong Đề án 1. Nitro
hợp chất 9 được coi là tiền thân quan trọng, trong đó
có thể được lắp ráp bởi một nitro domino Michael / Horner Wadsworth -Emmons (Hwe) reaction11,16 từ nitroalkane 8. Hợp chất 8 có thể được lấy từ bất đối xứng
phản ứng aza-Henry ofN bảo vệ imine 5. tương ứng
aldehyde 4 có thể được chuẩn bị trong ba bước từ thương mại có sẵn diethyl D-tartrat, trong đó 3-pentyl
nhóm học lập với điều kiện tiên quyết có thể được thuận tiện
giới thiệu.
Trên cơ sở những phân tích trên, chúng tôi bắt đầu tổng hợp
đường từ diethyl chiral D-tartrate 1 (Đề án 2). Đầu tiên,
điều trị 1 với 3,3-dimethoxypentane dành những
ketal 2 tương ứng gần như số lượng. Sau khi điều trị
với LiAlH4 và AlCl3, cả hai este và các chức năng của ketal 2 đã giảm suốt để đủ khả năng triol 3 trong
88% sản lượng. Bằng cách này, nhóm 3-pentyl với điều kiện tiên quyết
lập thể đã được giới thiệu cách thuận tiện. Sau đó, triol 3
đã được điều trị bằng NaIO4, và các nhóm diol hương thôn đã được
oxy hóa để cung cấp cho thô 2-O-pentyl D-glyceraldehyde 4 trong
Đề án 1. Retrosynthetic Phân tích Oseltamivir
ĐỀ ÁN 2. Tổng hợp Oseltamivir từ Diethyl D-tartrate
(16) Kraus , GA; Goronga, T. Tổng hợp năm 2007, 1765.
J. Org. Chem. Vol. 75, số 9, 2010 3127
Weng et al. JOCNote
95% sản lượng. Điều đáng chú ý là aldehyde 4 là không ổn định
và nên được sử dụng cho các phản ứng tiếp theo mà không có sự chậm trễ. Trong
Ngoài ra, ba bước nói trên đã được
thực hiện ở quy mô> 25 g mà không cần cột
lọc sắc ký.
Với 2-O-pentyl glyceraldehyde 4 trong tay, không đối xứng
aza-Henry phản ứng của imine với nitromethane đã được nghiên cứu.
Lúc đầu, chúng tôi đã chọn N-Boc-bảo vệ R-Amido sulfone (R) -5b
như một tiền chất để tạo ra các chất nền imine tại chỗ, hy vọng
các trở ngại về không gian ofN-Boc nhóm lớn có thể có một mạnh mẽ
stereocontrol trên phản ứng. Trong điều kiện tối ưu,
các phản ứng bất đối xứng aza-Henry êm thuận để
đủ khả năng 6b trong 78% sản lượng và 5: 1 diastereoselectivity.17 Để
nâng cao hơn nữa diastereoselectivity, chúng ta chuyển sự chú ý của chúng tôi để các phụ enantiopure sulfoxide N-bảo vệ,
mà có thể được kết hợp vào một loạt các hợp chất chức imin
và đủ khả năng cấp cao của stereocontrol cho một loạt các
reactions.18 dùng CuSO4 như một chất xúc tác axit Lewis và nước
scavenger, sulfinyl aldimine 5 đã được chuẩn bị trong năng suất cao
từ sự ngưng tụ của 2-O-pentyl glyceraldehyde 4
và ( S) - (-) - tert-butylsulfinamide. Đối với các phản ứng bất đối xứng azaHenry của aldimine, 19 trong sự hiện diện của NaOH
(5 equiv) và bột rây phân tử 4 A, A 10: Hỗn hợp 1 dr của nitroamines 6a / 6b đã đạt được trong 86% sản lượng sau
24 h tại rt. Các epime được tách bằng cột
sắc ký, và các đồng phân lớn có cùng cấu hình tuyệt đối và tương đối ở hai trung tâm stereogenic
như oseltamivir. Loại bỏ các tert-butylsulfinamide
nhóm bảo vệ và acetyl hóa của amin với kết quả
Ac2O dẫn đến sự hình thành của acetamit 7.
Việc chuyển đổi tiếp theo là xây dựng
bộ xương cyclohexenecarboxylate. Hợp chất 7 đã được oxy hóa thành aldehyde tương ứng 8 bởi IBX (3 equiv.) Trong
EtOAc trong điều kiện hồi lưu. Sự biến đổi này
được tiến hành rất trơn tru, và không có sản phẩm epimerization
đã được quan sát. Sau đó, aldehyde 8 đã phải chịu một domino
phản ứng bằng cách đầu tiên xử lý nó với vinylphosphonate qua một
phản ứng Michael, theo sau là một Hwe nội phân tử
reaction11 với ở chỗ tạo ra phosphonate để cung cấp 9
trong 61% sản lượng và 3: 2 diastereoselectivity. Các m