466 Chapter 15 Enzyme RegulationCov

466 Chapter 15 Enzyme Regulation
Covalent Modification of Glycogen Phosphorylase Trumps
Allosteric Regulation
As early as 1938, it was known that glycogen phosphorylase existed in two forms: the
less active phosphorylase b and the more active phosphorylase a. In 1956, Edwin
Krebs and Edmond Fischer reported that a “converting enzyme” could convert
phosphorylase b to phosphorylase a. Three years later, Krebs and Fischer demon-
strated that the conversion of phosphorylase b to phosphorylase a involved covalent
phosphorylation, as shown in Figure 15.15.
Phosphorylation of Ser14 causes a dramatic conformation change in phosphorylase.
Upon phosphorylation, the amino-terminal end of the protein (including residues 10
through 22) swings through an arc of 120°, moving into the subunit interface (Figure
15.16). This conformation change moves Ser14 by more than 3.6 nm. The phosphory-
lated or a form of glycogen phosphorylase is much less sensitive to allosteric regulation
than the b form. Thus, covalent modification of glycogen phosphorylase converts this
enzyme from an allosterically regulated form into a persistently active form. Covalent
modification overrides the allosteric regulation.
Dephosphorylation of glycogen phosphorylase is carried out by phosphoprotein
phosphatase 1. The action of phosphoprotein phosphatase 1 inactivates glycogen
phosphorylase. The 1992 Nobel Prize in Physiology or Medicine was awarded to Krebs
and Fischer for their pioneering studies of reversible protein phosphorylation as an
important means of cellular regulation.
Enzyme Cascades Regulate Glycogen Phosphorylase Covalent
Modification
The phosphorylation reaction that activates glycogen phosphorylase is mediated by
an enzyme cascade (Figure 15.17). The first part of the cascade leads to hormonal
stimulation (described in the next section) of adenylyl cyclase, a membrane-bound
enzyme that converts ATP to adenosine-3,5-cyclic monophosphate, denoted as cyclic
AMP or simply cAMP (Figure 15.18). This regulatory molecule is found in all eu-
karyotic cells and acts as an intracellular messenger molecule, controlling a wide va-
riety of processes. Cyclic AMP is known as a second messenger because it is the in-
tracellular agent of a hormone (the “first messenger”). (The myriad cellular roles
of cyclic AMP are described in detail in Chapter 32.)
The hormonal stimulation of adenylyl cyclase is effected by a transmembrane sig-
naling pathway consisting of three components, all membrane associated. Binding
of hormone to the external surface of a hormone receptor causes a conformational
change in this transmembrane protein, which in turn stimulates a GTP-binding
protein (abbreviated G protein). G proteins are heterotrimeric proteins consisting of
- (45–47 kD), - (35 kD), and - (7–9 kD) subunits. The -subunit binds GDP or
GTP and has an intrinsic, slow GTPase activity. In the inactive state, the G complex
has GDP at the nucleotide site. When a G protein is stimulated by a hormone–
receptor complex, GDP dissociates and GTP binds to G, causing it to dissociate
from G and to associate with adenylyl cyclase (Figure 15.19). Binding of G (GTP)
activates adenylyl cyclase to form cAMP from ATP. However, the intrinsic GTPase activity
of G eventually hydrolyzes GTP to GDP, leading to dissociation of G (GDP) from
adenylyl cyclase and reassociation with G to form the inactive G complex. This
cascade amplifies the hormonal signal because a single hormone–receptor complex
can activate many G proteins before the hormone dissociates from the receptor, and
because the G-activated adenylyl cyclase can synthesize many cAMP molecules be-
fore bound GTP is hydrolyzed by G. More than 100 different G-protein–coupled re-
ceptors and at least 21 distinct G proteins are known (see Chapter 32).
cAMP
Hormone
Adenylyl
cyclase
G protein
G(GTP) dissociates from
G and binds to adenylyl
cyclase, activating synthesis
of cAMP
Receptor

 
Inactive
adenylyl
cyclase
G protein
Receptor


 
Slow GTPase activity of G
hydrolyzes GTP to GDP
G(GDP) dissociates from
adenylyl cyclase and
returns to G

 


Pi
ATP
GTP GDP
GTP
GDP
GDP
FIGURE 15.19 Hormone binding to its receptor leads via G-protein activation to cAMP synthesis. Adenylyl
cyclase and the hormone receptor are integral plasma membrane proteins; G and G are membrane-
anchored proteins.

Kết quả (Việt) 1:

466 chương 15 Enzyme quy địnhCộng hoá trị sửa đổi của Glycogen Phosphorylase Trumps Allosteric quy địnhSớm nhất là năm 1938, người ta đã biết rằng phosphorylase glycogen tồn tại trong hai hình thức: Cácít hoạt động phosphorylase b và phosphorylase tích cực hơn một. Năm 1956, EdwinEdmond Fischer và Krebs báo cáo rằng một "chuyển đổi enzym" có thể chuyển đổiphosphorylase b để phosphorylase một. Ba năm sau đó, Fischer và Krebs quỷ -strated rằng việc chuyển đổi của phosphorylase b để phosphorylase tham gia một cộng hoá trịphosphorylation, như minh hoạ trong hình 15,15.Phosphorylation Ser14 gây ra một sự thay đổi đáng kể conformation phosphorylase.Khi phosphorylation, cuối thiết bị đầu cuối amino protein (bao gồm cả dư lượng 10thông qua 22) thay đổi tính thông qua một cung của 120 °, di chuyển vào giao diện tiểu đơn vị (con số15.16). thay đổi conformation này di chuyển Ser14 bởi hơn 3,6 nm. Các phosphory-lated hoặc một hình thức của glycogen phosphorylase là ít nhạy cảm với allosteric quy địnhso với các hình thức b. Vì vậy, các sửa đổi cộng hoá trị của glycogen phosphorylase chuyển đổi nàyenzyme từ một hình thức quy định allosterically vào một hình thức hoạt động liên tục. Cộng hoá trịSửa đổi sẽ ghi đè các quy định allosteric.Dephosphorylation của glycogen phosphorylase được thực hiện bởi phosphoproteinPhosphatase 1. Các hành động của phosphoprotein phosphatase 1 ngưng glycogenphosphorylase. Giải Nobel Sinh lý và y khoa năm 1992 được trao cho Krebsvà Fischer của nghiên cứu tiên phong của phosphorylation protein thuận nghịch là mộtphương tiện quan trọng của di động quy định.Enzym Cascades điều chỉnh Glycogen Phosphorylase cộng hoá trịSửa đổiPhản ứng phosphorylation kích hoạt glycogen phosphorylase là trung gian củamột loại enzyme cascade (hình 15.17). Phần đầu tiên của thác dẫn đến kích thích tốsự kích thích (được mô tả trong phần kế tiếp) của adenylyl cyclase, một ràng buộc màngenzym chuyển đổi ATP adenosine-3, 5 - monophosphate vòng, biểu hiện như là nhóm cyclicAMP hoặc đơn giản chỉ cần cắm trại (hình 15.18). Này phân tử Pháp lý được tìm thấy trong tất cả châu Âu-karyotic các tế bào và hoạt động như một phân tử nội bào messenger, việc kiểm soát một va rộng-riety của quá trình. Cyclic AMP được gọi là người đưa tin thứ hai bởi vì nó là tại-tracellular các đại lý của một hormone ("đầu tiên messenger"). (Các vô số tế bào vai tròcủa cyclic AMP được mô tả chi tiết trong chương 32.)Sự kích thích hormone của adenylyl cyclase thực hiện bởi một màng sig-naling đường bao gồm ba thành phần, tất cả các màng tế bào liên quan đến. Ràng buộcnội tiết tố để bề mặt bên ngoài nội tiết tố một thụ thể gây ra một conformationalthay đổi trong protein màng này, mà lần lượt kích thích một ràng buộc GTPprotein (viết tắt là G protein). Protein G là protein heterotrimeric bao gồm-(45-47 kD), - (35 kD), và - (7-9 kD) subunits. -Binds tiểu đơn vị GDP hoặcGTP và có một nội tại, làm chậm GTPase hoạt động. Trong trạng thái không hoạt động, G phức tạpcó GDP trang web nucleotide. Khi một protein G được kích thích bởi hoóc môn-khu phức hợp thụ thể, GDP dissociates và GTP liên kết với G, gây ra nó để chia rẻtừ G và liên kết với adenylyl cyclase (hình 15.19). Các ràng buộc của G (GTP)kích hoạt adenylyl cyclase đến hình thức trại từ ATP. Tuy nhiên, các hoạt động nội tại GTPaseg cuối cùng hydrolyzes GTP GDP, dẫn đến phân ly của G (GDP) từadenylyl cyclase và reassociation với G để tạo thành các phức tạp G không hoạt động. Điều nàyCascade khuếch đại tín hiệu kích thích tố vì một phức hợp duy nhất nội tiết tố-thụ thểcó thể kích hoạt nhiều protein G trước khi các nội tiết tố dissociates từ các thụ thể, vàbởi vì chiếc G-kích hoạt adenylyl cyclase có thể tổng hợp phân tử nhiều trại-mũi ràng buộc GTP thủy phân đạm bởi G. Hơn 100 khác nhau G protein-êm re-ceptor và ít 21 khác biệt G protein được biết đến (xem chương 32).TrạiNội tiết tốAdenylylcyclaseG proteinG (GTP) dissociates từG và binds để adenylylcyclase, kích hoạt tổng hợpCampThụ thể Không hoạt độngadenylylcyclaseG proteinThụ thể Chậm GTPase hoạt động của Ghydrolyzes GTP GDPG (GDP) dissociates từadenylyl cyclase vàQuay lại G PiATPGTP GDPGTPGDPGDPCon số 15.19 Hormone ràng buộc với thụ thể dẫn thông qua G-protein kích hoạt đến trại tổng hợp. Adenylyl cyclase và các thụ thể hoóc môn là tách rời màng protein; G và G là màng-neo protein.

Kết quả (Việt) 2:

466 Chương 15 Quy chế Enzyme
kết hóa trị Modification của Glycogen phosphorylase Trumps
allosteric Quy chế
Đầu năm 1938, người ta đã biết rằng glycogen phosphorylase tồn tại ở hai dạng:
phosphorylase b ít hoạt động và tích cực hơn phosphorylase a. Năm 1956, Edwin
Krebs và Edmond Fischer thông báo rằng một "enzyme chuyển đổi" có thể chuyển đổi
phosphorylase b để phosphorylase a. Ba năm sau, Krebs và Fischer demon-
strated rằng việc chuyển đổi của phosphorylase b để phosphorylase một kết cộng hóa trị tham gia
phosphoryl hóa, như thể hiện trong hình 15.15.
Phosphoryl Ser14 gây ra một sự thay đổi đáng kể trong cấu phosphorylase.
Khi phosphoryl hóa, các amino-terminal cuối protein (bao gồm cả dư lượng 10
đến 22) đu qua một vòng cung 120 °, di chuyển vào giao diện tiểu đơn vị (Hình
15.16). Thay đổi cấu này di chuyển Ser14 hơn 3,6 nm. Các phosphory-
lated hoặc một dạng glycogen phosphorylase là nhiều ít nhạy cảm với quy định allosteric
hơn hình thức b. Vì vậy, sửa đổi kết cộng hóa trị của glycogen phosphorylase chuyển đổi này
enzyme từ một hình allosterically quy định thành một hình thức liên tục hoạt động. Kết cộng hóa trị
sửa đổi sẽ ghi đè các quy định allosteric.
Dephosphorylation glycogen phosphorylase được thực hiện bởi phosphoprotein
phosphatase 1. Các hành động của phosphoprotein phosphatase 1 bất hoạt glycogen
phosphorylase. Giải thưởng năm 1992 Nobel Sinh lý học và Y học được trao cho Krebs
và Fischer cho nghiên cứu tiên phong của họ đảo ngược phosphoryl hóa protein như là một
phương tiện quan trọng của quy định của tế bào.
Enzyme Cascades Quy định Glycogen phosphorylase kết hóa trị
Modification
Phản ứng phosphoryl đó kích hoạt glycogen phosphorylase được trung gian bởi
một thác enzyme (Hình 15.17). Phần đầu tiên của dòng thác dẫn đến nội tiết tố
kích thích (mô tả trong phần tiếp theo) của adenylyl cyclase, một màng bị ràng buộc
enzyme có thể chuyển đổi ATP để adenosine-3?, 5? Monophosphate -cyclic, ký hiệu là cyclic
AMP hoặc chỉ đơn giản là cAMP (Hình 15.18). Phân tử điều này được tìm thấy trong tất cả các EU
tế bào và các hành vi karyotic như một phân tử truyền tin nội bào, kiểm soát một Va rộng
riety của quy trình. Cyclic AMP được biết đến như một sứ giả thứ hai vì nó là trong-
đại lý tracellular của một hormone (các "sứ giả đầu tiên"). (Các vai trò của tế bào vô
của AMP vòng được mô tả chi tiết trong Chương 32.)
Sự kích thích nội tiết tố của adenylyl cyclase được thực hiện bởi một màng Sigma
đường naling gồm ba thành phần, tất cả các màng gắn. Ràng buộc
của hormone để các bề mặt bên ngoài của một thụ thể nội tiết gây ra một cấu hình không
thay đổi trong protein màng này, mà ngược lại kích thích một GTP-binding
protein (protein G viết tắt). Protein G là các protein heterotrimeric gồm
- (45-47 kD), - (35 kD), và - (7-9 kD) tiểu đơn vị. Các? -subunit Với phím tắt GDP hoặc
GTP và có một, hoạt động chậm GTPase nội tại. Trong trạng thái không hoạt động, G ??? phức tạp
có GDP tại các trang web nucleotide. Khi một protein G được kích thích bởi một hormone-
phức tạp thụ, GDP phân ly và GTP gắn với G ?, gây ra nó để phân tách ra
từ G ?? và liên kết với adenylyl cyclase (Hình 15.19). Ràng buộc của G? (GTP)
kích hoạt adenylyl cyclase để tạo thành cAMP từ ATP. Tuy nhiên, các hoạt động GTPase nội tại
của G? cuối cùng thủy phân GTP vào GDP, dẫn đến phân ly của G? (GDP) từ
adenylyl cyclase và reassociation với G ?? để hình thành các hoạt động G ??? phức tạp. Đây
thác khuếch đại tín hiệu nội tiết tố vì một phức hợp hormone thụ duy nhất
có thể kích hoạt nhiều protein G trước khi hormone phân ly từ các thụ thể, và
vì G? -activated Adenylyl cyclase có thể tổng hợp nhiều phân tử cAMP được-
fore GTP ràng buộc được thủy phân bởi G? . Hơn 100 khác nhau G-protein-coupled lại
ceptors và ít nhất 21 G khác biệt? protein được biết đến (xem Chương 32).
cAMP
Hormone
adenylyl
cyclase
G protein
G? (GTP) phân ly từ
G ?? và gắn với adenylyl
cyclase, kích hoạt sự tổng hợp
của cAMP
thụ?? ? Inactive adenylyl cyclase protein G Receptor??? ? Hoạt động GTPase Slow của G? Thủy phân GTP để GDP G? (GDP) phân ly từ adenylyl cyclase và trả về cho G ???? ??? Pi ATP GTP GDP GTP GDP GDP HÌNH 15.19 Hormone ràng buộc với receptor của nó dẫn qua kích hoạt G-protein để tổng hợp cAMP. Adenylyl cyclase và các thụ thể nội tiết là các protein màng plasma tích hợp; G? và G ?? là membrane- neo protein.