Proximal insulin-signalling pathway

Proximal insulin-signalling pathways
The insulin receptor
The insulin receptor belongs to a subfamily of receptor tyrosine kinases that includes the insulin-like growth factor
(IGF)-I receptor and the insulin receptor-related receptor
(IRR)
6
. These receptors are tetrameric proteins consisting of
two a- and two b-subunits that function as allosteric
enzymes in which the a-subunit inhibits the tyrosine kinase
activity of the b-subunit. Insulin binding to the a-subunit
leads to derepression of the kinase activity in the b-subunit
followed by transphosphorylation of the b-subunits and a
conformational change that further increases kinase
activity
6
. Insulin, IGF-I and the IRR receptors can form
functional hybrids; thus, an inhibitory mutation in one
receptor can inhibit the activity of the others
7
.
Homologues of the insulin/IGF-I receptor have been
identified in Drosophila, Caenorhabditis elegansand metazoan marine sponges
8
. These lower organisms use some of
the same downstream signals critical to the regulation of
mammalian cells, including phosphatidylinositol-3-OH
kinase (PI(3)K), Akt and forkhead transcription factors.
Inhibitory mutants of the insulin/IGF system in C. elegans
live longer than normal animals, raising a number of
interesting questions about the association of hyperinsulinaemia/insulin resistance with conditions that shorten
life span, such as obesity, diabetes and accelerated
atherosclerosis.
Insulin-receptor substrates
At least nine intracellular substrates of the insulin/IGF-I
receptor kinases have been identified (Fig. 2). Four of these
belong to the family of insulin-receptor substrate (IRS)
proteins
9
. Other substrates include Gab-1, p60
dok
, Cbl, APS
and isoforms of Shc
10
. The phosphorylated tyrosines in
these substrates act as ‘docking sites’ for proteins that contain SH2 (Src-homology-2) domains. Many of these SH2
proteins are adaptor molecules, such as the p85 regulatory
subunit of PI(3)K and Grb2, or CrkII, which activate small G
proteins by binding to nucleotide exchange factors. Others
are themselves enzymes, including the phosphotyrosine
phosphatase SHP2 and the cytoplasmic tyrosine kinase Fyn.
Substrate binding to these SH2 proteins can regulate their
activities, or in some cases their subcellular location.
Although the IRS proteins are highly homologous,
recent studies in knockout mice and cell lines suggest that
they serve complementary, rather than redundant, roles in
insulin/IGF-I signalling. IRS-1-knockout mice exhibit generalized pre- and post-natal growth retardation, as well as
insulin resistance in peripheral tissues and impaired glucose
tolerance
11,12
. IRS-2-knockout mice also exhibit insulin resistance in both peripheral tissues and liver, but have defective
growth in only some tissues, including certain regions of the brain,
islets and retina
13,14
. In the IRS-2
–/–
mouse, this multifactorial insulin
resistance combined with decreased b-cell mass leads to development of type 2 diabetes
14
. By contrast, IRS-3- and IRS-4-knockout
mice have normal or near normal growth and metabolism
15
.

Kết quả (Việt) 1:

Gần insulin-tín hiệu đườngCác thụ thể insulin Các thụ thể insulin thuộc về phân họ thụ thể tyrosine kinase bao gồm các giống như insulin tăng trưởng factor(IGF)-tôi receptor và các thụ thể insulin thụ thể liên quan(IRR)6. Các thụ thể là protein tetrameric bao gồmhai một - và hai b-subunits có chức năng như allostericenzym trong đó một tiểu đơn vị ức chế tyrosine kinasehoạt động của tiểu đơn vị b. Insulin ràng buộc với một tiểu đơn vịdẫn đến derepression kinase hoạt động trong tiểu đơn vị btheo sau là transphosphorylation b-subunits và mộtthay đổi conformational làm tăng thêm kinase hoạt động6. Insulin, IGF-I và các thụ thể IRR có thể đọng lạichức năng lai; Vì vậy, có một đột biến ức chế mộtthụ thể có thể ức chế hoạt động của những người khác7. Lớn của các thụ thể insulin/IGF-tôi đãđược xác định trong Drosophila, Caenorhabditis elegansand metazoan biển bọt biển8. Các sinh vật thấp hơn sử dụng một sốtương tự ở hạ nguồn tín hiệu quan trọng đối với các quy định củatế bào động vật có vú, bao gồm phosphatidylinositol-3-OHkinase (PI(3)K), Akt và forkhead sao chép các yếu tố.Các đột biến ức chế hệ thống insulin/IGF trong C. eleganssống lâu hơn động vật bình thường, việc nâng cao một số Các câu hỏi thú vị về các Hiệp hội của hyperinsulinaemia/insulin kháng với điều kiện rút ngắn cuộc sống span, chẳng hạn như béo phì, tiểu đường và tăng tốc xơ vữa động mạch.Insulin thụ thể chấtÍt nhất chín chất tế bào của insulin/IGF-Ithụ thể kinase đã xác định (hình 2). Bốn chiếcthuộc về gia đình của insulin thụ thể bề mặt (IRS) protein9. Chất khác bao gồm Gab-1, p60Dok, CBI, APSvà isoforms của Shc10. Tyrosines phosphorylated trongCác chất hoạt động như 'cắm cho trang web' cho protein chứa SH2 tên miền (Src-đồng điều-2). Nhiều người trong số SH2protein là các phân tử adaptor, chẳng hạn như p85 quy địnhtiểu đơn vị của PI (3) K và Grb2, hoặc CrkII, kích hoạt nhỏ Gprotein do ràng buộc nucleotide trao đổi các yếu tố. Những người khácmình có phải là enzym, bao gồm cả phosphotyrosinePhosphatase SHP2 và tế bào chất tyrosine kinase Fyn.Ràng buộc các protein SH2 bề mặt có thể điều chỉnh của họCác hoạt động, hoặc trong một số trường hợp vị trí của của họ.Mặc dù protein IRS rất tương đồng,Các nghiên cứu gần đây trong tế bào và đập chuột dây chuyền đề nghịhọ phục vụ cho vai trò bổ sung, chứ không phải là dư thừa,insulin/IGF-I báo hiệu. Triển lãm IRS 1 loại trực tiếp chuột tổng quát trước khi và sau khi sinh tăng trưởng chậm phát triển, cũng nhưkháng insulin trong các mô ngoại vi và glucose bị suy giảmkhoan dung11,12. IRS 2 loại trực tiếp chuột ngoài triển lãm kháng insulin trong các mô ngoại vi và gan, nhưng có khiếm khuyếtsự tăng trưởng trong chỉ là một số mô, bao gồm các khu vực nhất định của não,đảo nhỏ và võng mạc13,14. IRS-2–/–chuột, này insulin multifactorialkháng chiến kết hợp với các tế bào b giảm khối lượng dẫn đến sự phát triển của bệnh tiểu đường loại 214. Ngược lại, IRS-3 giờ và IRS-4-vòng loại trực tiếpchuột có bình thường hoặc gần phát triển bình thường và sự trao đổi chất15.

Kết quả (Việt) 2:

Gần đường insulin hiệu
Insulin Receptor
Các thụ thể insulin thuộc về một phân họ của thụ thể tyrosine kinase bao gồm các yếu tố giống Insulin tăng trưởng
(IGF) thụ -I và các thụ thể insulin thụ thể liên quan
(IRR)
6
. Các thụ thể là các protein tetrameric gồm
hai a- và hai b-tiểu đơn vị có chức năng như allosteric
enzyme trong đó một tiểu đơn vị ức chế kinase tyrosine
hoạt động của các b-tiểu đơn vị. Insulin ràng buộc với một tiểu đơn vị
dẫn đến derepression của kinase hoạt động trong b-tiểu đơn vị
tiếp theo transphosphorylation của b-tiểu đơn vị và một
sự thay đổi về hình dạng mà còn tăng thêm kinase
hoạt động
6
. Insulin, IGF-I và các thụ thể IRR có thể hình
lai chức năng; do đó, một đột biến ức chế trong một
thụ thể ức chế hoạt động của những người khác
7
.
tương đồng của insulin / IGF-I thụ đã được
xác định trong ruồi giấm, Caenorhabditis elegansand bọt biển sinh vật đa bào
8
. Những sinh vật thấp hơn sử dụng một số
các tín hiệu hạ cùng quan trọng đối với các quy định của
tế bào động vật có vú, bao gồm cả phosphatidylinositol-3-OH
kinase (PI (3) K), Akt và các yếu tố phiên mã forkhead.
Đột biến ức chế của hệ thống insulin / IGF trong C. elegans
sống lâu hơn so với động vật bình thường, nâng cao một số
câu hỏi thú vị về sự kết hợp của kháng tăng insulin / insulin với điều kiện rút ngắn
tuổi thọ, chẳng hạn như béo phì, tiểu đường và tăng tốc
xơ vữa động mạch.
chất insulin receptor
ít nhất chín chất nội bào của insulin / IGF-I
thụ kinase đã được xác định (Hình. 2). Bốn trong số những
thuộc về gia đình của insulin thụ chất nền (IRS)
protein
9
. Chất khác bao gồm Gab-1, P60
Dok
, Cbl, APS
và đồng dạng của SHC
10
. Các tyrosines phosphoryl hóa trong
những chất hoạt động như 'các trang web docking' cho các protein có chứa SH2 (Src-tương đồng-2), lĩnh vực. Nhiều người trong số những SH2
protein là các phân tử chuyển đổi, chẳng hạn như các quy định P85
tiểu đơn vị của PI (3) K và Grb2, hoặc CrkII, trong đó kích hoạt G nhỏ
protein bằng cách gắn vào các yếu tố trao đổi nucleotide. Những người khác
là bản thân các enzym, bao gồm cả các pyruvate
SHP2 phosphatase và tyrosine kinase tế bào chất Fyn.
Substrate liên kết với các protein SH2 có thể điều tiết của
các hoạt động, hoặc trong một số trường hợp vị trí dưới tế bào của họ.
Mặc dù các protein IRS là rất tương đồng,
các nghiên cứu gần đây trên chuột loại trực tiếp và dòng tế bào cho thấy rằng
họ phục vụ bổ sung, chứ không phải là dư thừa, các vai diễn trong
insulin / IGF-I báo hiệu. Chuột IRS-1-loại trực tiếp triển lãm trước tổng quát và chậm phát triển sau khi sinh, cũng như
kháng insulin ở các mô ngoại vi và glucose
khoan dung
11,12
. Chuột IRS-2-loại trực tiếp cũng thể hiện sự đề kháng insulin ở cả các mô ngoại vi và gan, nhưng có khiếm khuyết
tăng trưởng chỉ trong một số mô, bao gồm cả một số vùng của não,
đảo nhỏ và võng mạc
13,14
. Trong IRS-2
- / -
chuột, đây insulin đa yếu tố
kháng kết hợp với giảm khối lượng b-cell dẫn đến sự phát triển của bệnh tiểu đường loại 2
14
. Ngược lại, IRS-3 và IRS-4-loại trực tiếp
những con chuột có bình thường hoặc gần bình thường tăng trưởng và chuyển hóa
15
.