Scale-Up of High-Shear Rotor–Stator

Scale-Up of High-Shear Rotor–Stators
Starbuck and co-workers have proposed the shear frequency as a scale-up parameter for rotor–stators and have shown that the rate of particle size reduction i highly dependent on the shear frequency parameter.
30
It was further shown that lab
scale and pilot plant scale wet milling resulted in similar particle size distributions
when the shear frequency was maintained constant.
The shear frequency is proportional to rotation rate of the rotor, the number of
slots on rotor, and the number of slots on the stator according to the equation
g¼RPMNM ð13:4Þ
wheregis the shear frequency, RPM is the rotation rate,Nis the number of slots on the
rotor, andMis the number of slots on the stator as reported by Starbuck and co-workers.
30
Small-scale lab pilots using a suspension containing between 1 and 10 g of API
are typically used to evaluate the feasibility. A suspension of the compound of interest is suspended in a suitable solvent system. A small lab-style high-shear mixer is
inserted into the reactor, and mixing is commenced until the particle size reduction
is determined to be complete by off - line or on-line analysis. The choice of solvent
for high-shear wet milling is typically one where the compound has very low solubility; more preferably, the choice is the isolation solvent system used in thefinal
crystallization. Laboratory evaluations can be performed using either in-line or inreactor configurations based on the batch size.
Recent work performed in our laboratories employed the use of a high-shear
rotor–stator to reduce particle size in a highly agglomerating system.
32
Varenicline
tartrate, a drug candidate for treatment of smoking cessation, is prepared in the last
step of the synthesis by treating varenicline free base with tartaric acid in methanol.
When nucleation occurs the crystals tend to agglomerate as shown in Figure 13.3
(left). The API was wet-milled using a high-shear rotor–stator mixer resulting in
efficient deagg lomeration as shown in Figure 13.3 (right). The particle size of
the agglomerates was on the order of 200mm. The particle size of the deagglomerated API was on the order of 25mm.
Figure 13.3.(Left): Agglomerated varenicline tartrate obtained during the API crystallization step of the synthesis. (Right): Deagglomerated varenicline tartrate after wet milling
via rotor–stator.
On-line analytics can provide additional process understanding for high-shear
milling operations. An example of using on-line analytics using a focused beam
reflectance measurement (FBRM) probe is shown in Figure 13.4.
33
In this example,
the initial slurry of large agglomerates undergoes a rapid reduction in total particle
count on high-shear mixing (as shown by the reduction in the mean size between 1
and 500mm). The formation of smaller particles (between 1 and 215mm) shows a
significant increase during thefirst 15 minutes of high-shear milling. On continued
milling, the number of small particles and the mean size level-out to a quasi-steady
state. This quasi-steady state defines the endpoint for high-shear wet milling.
Figure 13.4.Particle size reduction of agglomerated varenicline tartrate during high-shear
wet milling in a laboratory-scale pump-around loop, recorded viain situlaser light scattering
probe as a function of time. Left axis is the number-weighted average of large particles with
chord lengths in the range of 1–500mm. Right axis is the number-weighted average of small
particles with chord lengths in the range of 1–215mm. As shown, the rotational rate of the
rotor was increased at particular stage of the experiment to ensure adequate suspension of the
solids in the slurry.

Kết quả (Việt) 1:

Quy mô-Up cao-cắt cánh quạt-chế tạo statorStarbuck và đồng nghiệp đã đề xuất tần số cắt như một tham số quy mô-up cho cánh quạt-chế tạo stator và đã chỉ ra rằng tỷ lệ giảm kích thước hạt tôi đánh giá cao phụ thuộc vào các tham số tần số cắt.30Nó được tiếp tục hiển thị đó phòng thí nghiệmquy mô và phi công thực vật quy mô ướt phay kết quả tương tự như các bản phân phối kích thước hạtKhi tần số cắt được duy trì liên tục.Tần số cắt là tỷ lệ thuận với tốc độ xoay cánh quạt, số lượngkhe cắm trên cánh quạt, và số lượng các khe cắm trên stator theo phương trìnhg¼RPMNM ð13:4Þwheregis tần số cắt, RPM là tỷ lệ quay, Nis số khe cắm trên cáccánh quạt, andMis số lượng các khe cắm trên stator theo báo cáo của Starbuck và đồng nghiệp.30Phòng thí nghiệm quy mô nhỏ phi công bằng cách sử dụng một đình chỉ chứa 1 và 10 g của APIthường được sử dụng để đánh giá tính khả thi. Một hệ thống treo của các hợp chất quan tâm bị đình chỉ trong một hệ thống phù hợp dung môi. Một máy trộn cắt cao phong cách phòng thí nghiệm nhỏ làđưa vào lò phản ứng, và pha trộn bắt đầu cho đến khi giảm kích thước hạtđược xác định để là phân tích hoàn thành bởi ra - dòng hoặc trên mạng. Sự lựa chọn của dung môiĐối với cao-cắt ướt phay thường là một nơi mà các hợp chất có rất ít hoàn tan; hơn, tốt hơn là, sự lựa chọn là cô lập các hệ thống dung môi được sử dụng trong thefinalkết tinh. Phòng thí nghiệm đánh giá có thể được thực hiện bằng cách sử dụng cấu hình trong dòng hoặc inreactor dựa trên kích thước lô.Làm việc tại công việc thực hiện trong phòng thí nghiệm của chúng tôi sử dụng một cao-cắtcánh quạt-stator để giảm kích thước hạt trong một hệ thống rất agglomerating.32Vareniclinetartrat, một ứng cử viên thuốc cho điều trị thuốc cai, được chuẩn bị trongbước của việc tổng hợp bằng cách điều trị varenicline miễn phí cơ sở với tartaric acid trong methanol.Khi nucleation xảy ra các tinh thể có xu hướng agglomerate như minh hoạ trong hình 13,3(trái). API được ướt-xay bằng cách sử dụng một máy trộn cắt cao cánh quạt-stator dẫn đếnhiệu quả deagg lomeration như minh hoạ trong hình 13,3 (bên phải). Kích thước hạt củaCác agglomerates trên thứ tự của 200 mm. Kích thước hạt của deagglomerated API trên thứ tự của 25 mm. Con số 13,3. (Trái): Risorgimento varenicline tartrat thu được trong bước kết tinh API của việc tổng hợp. (Bên phải): Deagglomerated varenicline tartrat sau khi ẩm ướt phayVia cánh quạt-stator.Phân tích trực tuyến có thể cung cấp sự hiểu biết quá trình bổ sung cho cao-cắtMáy phay hoạt động. Một ví dụ của việc sử dụng phân tích trực tuyến bằng cách sử dụng một chùm tập trungphản xạ đo lường (FBRM) thăm dò được thể hiện trong hình 13.4.33Trong ví dụ này,bùn agglomerates lớn, ban đầu phải trải qua một giảm nhanh chóng trong tất cả hạttruy cập vào cao-cắt trộn (như thể hiện bởi việc giảm kích thước trung bình giữa 1và 500 mm). Sự hình thành của nhỏ hạt (giữa 1 và 215 mm) cho thấy mộtgia tăng đáng kể trong 15 phút đầu tiên của cao-cắt phay. Trên tiếp tụcxay, số lượng các hạt nhỏ và trung bình kích thước cấp-ra để quasi-giảmnhà nước. Trạng thái gần như ổn định này xác định điểm cuối cho cao-cắt ướt phay.Tìm 13.4.Particle giảm kích thước của Risorgimento varenicline tartrat trong cao-cắtướt phay tại một quy mô phòng thí nghiệm bơm-xung quanh loop, ghi lại viain situlaser ánh sáng phân tánthăm dò như là một chức năng của thời gian. Trái trục là trung bình trọng số của các hạt lớn vớidây cung dài trong phạm vi 1-500 mm. Đúng trục là trung bình trọng số nhỏhạt với dây cung dài trong phạm vi 1-215 mm. Như được hiển thị, tốc độ quay của cáccánh quạt được tăng lên ở các giai đoạn cụ thể của thử nghiệm để đảm bảo các đình chỉ đầy đủ của cácchất rắn trong bùn.

Kết quả (Việt) 2:

Scale-Up High-cắt-Rotor Stator
Starbuck và đồng nghiệp đã đề xuất các tần số cắt là một mô-up thông số cho rotor-stator và đã chỉ ra rằng tỷ lệ giảm kích thước hạt i phụ thuộc nhiều vào các tham số tần số cắt.
30
Nó được thể hiện thêm rằng phòng thí nghiệm
quy mô và quy mô nhà máy thí điểm phay ướt dẫn đến sự phân bố kích thước hạt tương tự như
khi tần số cắt được duy trì liên tục.
Các tần số cắt là tỷ lệ thuận với tốc độ quay của rotor, số
chỗ trên rotor, và số lượng chỗ trên stator theo phương trình
g¼RPMNM D13: 4
wheregis tần số cắt, RPM là tốc độ quay, Nis số khe trên
rotor, andMis số khe trên stator theo báo cáo của Starbuck và đồng nghiệp.
30
phi công trong phòng thí nghiệm quy mô nhỏ bằng dung dịch có chứa từ 1 đến 10 g của API
thường được sử dụng để đánh giá tính khả thi. Một hệ thống treo của các hợp chất quan tâm được treo lơ lửng trong một hệ thống dung môi thích hợp. Một phòng thí nghiệm nhỏ theo phong cách cao cắt trộn được
đưa vào trong lò, và pha trộn được bắt cho đến khi giảm kích thước hạt
được xác định hoàn thành vào off - line hoặc on-line phân tích. Sự lựa chọn của dung môi
để nghiền ướt cao cắt điển hình là một trong những nơi mà các hợp chất có khả năng hòa tan rất thấp; tốt hơn nữa, sự lựa chọn là sự cô lập hệ thống dung môi được sử dụng trong thefinal
tinh. Đánh giá phòng thí nghiệm có thể được thực hiện bằng cách sử dụng in-line hoặc cấu hình inreactor dựa vào kích thước hàng loạt.
Nghiên cứu gần đây được thực hiện trong phòng thí nghiệm của chúng tôi sử dụng việc sử dụng công nghệ cao, cắt
rotor-stator để giảm kích thước hạt trong một hệ thống thiêu kết cao.
32
varenicline
tartrate, một ứng cử viên thuốc để điều trị cai nghiện thuốc lá, được chuẩn bị ở cuối
bước của quá trình tổng hợp bằng cách xử lý varenicline cơ sở miễn phí với axit tartaric trong methanol.
Khi xảy ra các mầm tinh thể có xu hướng tích tụ như trong hình 13.3
(bên trái). Các API đã ướt-xát sử dụng một cao-shear rotor-stator máy trộn dẫn đến
deagg lomeration hiệu quả như trong hình 13.3 (bên phải). Kích thước hạt của
các agglomerates là vào thứ tự của 200mm. Kích thước hạt của các API deagglomerated là vào thứ tự của 25mm.
Hình 13.3 (Trái):. kết tụ tartrate varenicline thu được trong bước API kết tinh của quá trình tổng hợp. (Phải): Deagglomerated varenicline tartrate sau khi xay xát ướt
. qua rotor-stator
On-line phân tích có thể cung cấp thêm hiểu biết về quá trình cho cao-shear
hoạt động xay xát. Một ví dụ của việc sử dụng phân tích on-line sử dụng một chùm tia tập trung
đo lường phản xạ (FBRM) nhắc được hiển thị trong hình 13.4.
33
Trong ví dụ này,
bùn ban đầu của agglomerates lớn trải qua một sự giảm nhanh chóng trong tổng số hạt
đếm trên cao cắt trộn (như thể hiện bằng việc giảm kích thước trung bình giữa 1
và 500mm). Sự hình thành các hạt nhỏ hơn (từ 1 đến 215mm) cho thấy một
sự gia tăng đáng kể trong thời gian thefirst 15 phút của cao-cắt phay. Việc tiếp tục
xay, số lượng các hạt nhỏ và kích thước trung bình cấp ra một quasi-ổn định
nhà nước. Nhà nước bán ổn định này quy định các thiết bị đầu cuối cho cao-cắt phay ướt.
Hình 13.4.Particle giảm kích thước của kết tụ varenicline tartrate trong cao-cắt
phay ướt trong phòng thí nghiệm quy mô bơm xung quanh vòng lặp, ghi viain ánh sáng tán xạ situlaser
thăm dò như một chức năng thời gian. Còn lại trục là số trọng trung bình của các hạt lớn với
độ dài hợp âm trong khoảng 1-500mm. Trục đúng là số trọng trung bình nhỏ
tử với độ dài hợp âm trong khoảng 1-215mm. Như đã trình bày, tỷ lệ quay của
rotor được tăng ở giai đoạn cụ thể của thí nghiệm để đảm bảo hệ thống treo đủ các
chất rắn trong bùn.