In another study Wang and co-worker

In another study Wang and co-workers demonstrate increased expression of Class II HDACs particularly HDAC5 and HDAC9 inC57BL/6J mouse brains when fed with HFD for 6 months. Moreover,these mice also showed elevated fasting glucose level and reduced insulin sensitivity as compared to the control mice [52]. All these studies suggest the regulatory role of Class II HDACs in insulin sig-nalling. The alteration in level of these HDACs results in reduced insulin sensitivity and metabolic dysfunction. However, the study by Galmozzi and colleagues [53] showed that only a class I selective HDAC inhibitor (MS275) was able to ameliorate insulin resistance in the db/db mouse, whereas the class IIa specific HDAC inhibitor MC1568 was ineffective. The possible explanation for this lack ofactivity by MC1568 could be minimal deacetylases activity of ClassII HDACs. The authors suggested that chemical inhibition of classII HDACs is not sufficient to interfere with assembly of silencing complexes. Moreover, the biological activity of Class II HDACs hasbeen proposed to be dependent on Class I HDACs [7,54]. Another important factor is dosage of MC1568 used in this study (6.5 mg/kg kgi.p. every other day for 23 days). Other in-vivo studies have used much higher dose of MC1568 (40 mg/kg i.p.) as compared to this study [55]. These factors could be the possible explanations for the ineffectiveness of Class IIa specific HDAC inhibitor in this model. Various other studies have also explored the therapeutic potential of pan HDAC inhibitors as well as isoform specific HDAC inhibitors in various diabetic and insulin resistance animal models (Table 1). The results obtained from these preclinical studies are highly encouraging and thus pave the entry HDAC inhibitors into clinical trials for this indication.

Kết quả (Việt) 1:

Trong một nghiên cứu Wang và đồng nghiệp thể hiện các biểu hiện gia tăng của lớp II HDACs đặc biệt là HDAC5 và HDAC9 inC57BL/6J chuột não khi ăn với HFD cho 6 tháng. Hơn nữa, những con chuột này cũng cho thấy mức độ glucose chay cao và giảm độ nhạy cảm insulin so với những con chuột điều khiển [52]. Tất cả các nghiên cứu đề nghị quy định vai hạng II HDACs trong insulin sig-nalling. Các thay đổi ở cấp độ của các kết quả HDACs ở độ nhạy cảm insulin giảm và rối loạn chức năng trao đổi chất. Tuy nhiên, nghiên cứu của Galmozzi và các đồng nghiệp [53] đã chỉ ra rằng chỉ là một lớp học tôi HDAC chất ức chế chọn lọc (MS275) đã có thể cải thiện các bệnh kháng insulin trong db/db chuột, trong khi lớp IIa cụ thể HDAC ức chế MC1568 là không hiệu quả. Những lời giải thích có thể cho này thiếu ofactivity bởi MC1568 có thể hoạt động tối thiểu deacetylases của ClassII HDACs. Các tác giả gợi ý rằng sự ức chế hóa học của classII HDACs là không đủ để gây nhiễu hội im lặng phức hợp. Hơn nữa, các hoạt động sinh học của lớp II HDACs đã được đề xuất để phụ thuộc vào hạng I HDACs [7,54]. Một yếu tố quan trọng khác là liều lượng của MC1568 được sử dụng trong nghiên cứu này (6,5 mg/kg kgi.p. mỗi ngày khác cho 23 ngày). Các nghiên cứu trong vivo khác đã sử dụng nhiều liều cao của MC1568 (với 40 mg/kg) so với các nghiên cứu này [55]. Những yếu tố này có thể là giải thích có thể cho là thiếu hiệu quả của ức chế HDAC cụ thể Class IIa trong mô hình này. Nhiều nghiên cứu khác cũng đã khám phá tiềm năng trị liệu của pan HDAC ức chế cũng như các chất ức chế cụ thể isoform HDAC trong bệnh tiểu đường và insulin kháng động vật mô hình khác nhau (bảng 1). Kết quả thu được từ các nghiên cứu preclinical là rất đáng khích lệ và do đó mở ức chế HDAC nhập cảnh vào các thử nghiệm lâm sàng cho chỉ định này.

Kết quả (Việt) 2:

Trong một nghiên cứu khác Wang và các đồng nghiệp biểu diễn mức tăng biểu hiện của HDACs Class II đặc biệt HDAC5 và HDAC9 inC57BL / 6J não chuột khi cho ăn với HFD cho 6 tháng. Hơn nữa, những con chuột này cũng cho thấy mức độ đường huyết lúc đói cao và giảm độ nhạy cảm insulin so với những con chuột điều khiển [52]. Tất cả các nghiên cứu này cho thấy vai trò điều tiết của HDACs Class II của insulin trong sig-nalling. Sự thay đổi trong mức độ của các HDACs kết quả trong giảm độ nhạy cảm insulin và rối loạn chức năng trao đổi chất. Tuy nhiên, nghiên cứu của Galmozzi và cộng sự [53] đã cho thấy rằng chỉ có một lớp học tôi chọn lọc HDAC chất ức chế (MS275) đã có thể cải thiện tình trạng kháng insulin ở chuột db / db, trong khi lớp IIa cụ MC1568 chất ức chế HDAC là không hiệu quả. Lời giải thích có thể cho thiếu ofactivity bởi MC1568 có thể hoạt động tối thiểu của deacetylases ClassII HDACs. Các tác giả cho rằng sự ức chế hóa học của classII HDACs là không đủ để can thiệp vào lắp ráp phức im lặng. Hơn nữa, các hoạt động sinh học Class II HDACs hasbeen đề xuất được phụ thuộc vào loại I HDACs [7,54]. Một yếu tố quan trọng là liều lượng của MC1568 được sử dụng trong nghiên cứu này (6,5 mg / kg kgi.p. mỗi ngày trong 23 ngày). Các nghiên cứu khác trong cơ thể sống đã sử dụng liều cao hơn nhiều của MC1568 (40 mg / kg IP) so với nghiên cứu này [55]. Những yếu tố này có thể là giải thích cho sự thiếu hiệu quả của Class IIa chất ức chế HDAC cụ thể trong mô hình này. Nhiều nghiên cứu khác cũng đã khám phá tiềm năng điều trị của thuốc ức chế HDAC chảo cũng như các chất ức chế HDAC isoform cụ thể trong các mô hình tiểu đường và kháng insulin động vật khác nhau (Bảng 1). Các kết quả thu được từ các nghiên cứu tiền lâm sàng là rất đáng khích lệ và do đó mở mục các chất ức chế HDAC vào thử nghiệm lâm sàng cho chỉ định này.