The Phosphoinositide 3-kinase⁄Akt⁄P

The Phosphoinositide 3-kinase⁄Akt⁄PKB (protein kinase B) signalling pathway is frequently activated in human cancer [52]. Insulin stimulates lipid synthesis and ACC activity in liver and adipose tissue [53] and Akt can phosphorylate ATP-citrate lyase [54] and activate the expression of several genes involved in cholesterol and fatty-acid biosynthesis [55]. One important downstream effector of Akt is mammalian target of rapamycin complex I (mTORC1), a multiprotein kinase involved in the regulation of several metabolic processes, including protein synthesis [56]. The activity of mTORC1 is also regulated by specific amino acids (reviewed by Richard F. Lamb in this issue of FEBS). Interestingly, mTORC1 activity is required for the nuclear accumulation of mature SREBP1 in response to Akt activation [57], and transcriptional profiling of cells deficient for the tuberous sclerosis complex 1 or 2 genes, two negative regulators of mTORC1, revealed that SREBP is an important component of the metabolic regulatory network downstream of this signalling axis [58]. mTORC1 also regulates the expression of SREB1F and is required for the stimulation of lipogenesis in the liver [59]. SREBP function is also essential for Akt-dependent regulation of cell size, both in mammalian cells and in the developing wing of Drosophila melanogaster [57], suggesting that the Akt⁄mTORC signalling axis regulates protein and lipid synthesis in a concerted manner during cell growth. SREBP function is also downstream of several tumour-suppressor pathways. AMPK, which is downstream of the liver kinase B1 tumour suppressor, can directly phosphorylate SREBP, thereby preventing its proteolytic activation [60]. Loss of the retinoblastoma protein promotes the expression of genes involved in the isoprenylation of N-Ras through induction of SREBP1 and SREBP2 [61]. Furthermore, mutant tumor protein p53 associates with SREBP at the promoters of genes within the mevalonate pathway and increases their expression [62]. This hyperactivation disrupts tissue architecture and promotes the formation of breast cancer, placing SREBP-dependent lipogenesis at the core of the transformation process.

Kết quả (Việt) 1:

Phosphoinositide 3-kinase⁄Akt⁄PKB (protein kinase B) hiệu đường thường xuyên được kích hoạt trong bệnh ung thư của con người [52]. Insulin kích thích tổng hợp lipid và ACC hoạt động ở gan và mô mỡ [53] và Akt có thể phosphorylate ATP-citrate lyase [54] và kích hoạt các biểu hiện của một vài gen liên quan đến sinh tổng hợp cholesterol và acid béo [55]. Một trong những quan trọng về phía hạ lưu effector của Akt là mục tiêu động vật có vú của rapamycin phức tạp tôi (mTORC1), một kinase multiprotein tham gia vào các quy định của một số các quá trình trao đổi chất, bao gồm tổng hợp protein [56]. Các hoạt động của mTORC1 cũng được quy định bởi các axit amin specific (xem xét của Richard F. Lamb trong vấn đề này của KREBS). Điều thú vị, mTORC1 là hoạt động cần thiết cho sự tích tụ hạt nhân của SREBP1 trưởng thành để đáp ứng với kích hoạt Akt [57], và transcriptional profiling của các tế bào deficient cho củ xơ cứng phức tạp 1 hoặc 2 gen, hai bộ điều chỉnh âm mTORC1, tiết lộ rằng SREBP là một thành phần quan trọng của trao đổi chất quy định mạng ở hạ lưu của trục hiệu này [58]. mTORC1 cũng quy định sự biểu hiện của SREB1F và là cần thiết cho sự kích thích của lipogenesis trong gan [59]. Chức năng SREBP cũng là điều cần thiết cho Akt-phụ thuộc vào quy định của di động kích thước, trong tế bào động vật có vú và trong nước đang phát triển cánh Drosophila melanogaster [57], gợi ý rằng Akt⁄mTORC báo hiệu trục quy định tổng hợp protein và chất béo trong một cách thức phối hợp trong quá trình tăng trưởng tế bào. Chức năng SREBP cũng là hạ nguồn của một số khối u, ức chế con đường. AMPK, mà là về phía hạ lưu của gan kinase B1 ức chế khối u, có thể trực tiếp phosphorylate SREBP, do đó ngăn ngừa kích hoạt proteolytic [60]. Giảm cân protein retinoblastoma thúc đẩy sự biểu hiện của gen liên quan đến isoprenylation N-Ras thông qua cảm ứng SREBP1 và SREBP2 [61]. Hơn nữa, protein đột biến khối u p53 kết hợp với SREBP tại các quảng bá của các gen trong mevalonate đường và tăng biểu hiện của họ [62]. Hyperactivation này sẽ phá vỡ mô kiến trúc và thúc đẩy sự hình thành của ung thư vú, việc đặt phụ thuộc vào SREBP lipogenesis cốt lõi của quá trình chuyển đổi.

Kết quả (Việt) 2:

Các Phosphoinositide 3 kinase/Akt/PKB (protein kinase B) Tín hiệu đường thường được kích hoạt trong bệnh ung thư của con người [52]. Insulin kích thích tổng hợp lipid và hoạt động của ACC trong gan và mô mỡ [53] và Akt thể phosphorylate lyase ATP-citrate [54] và kích hoạt sự biểu hiện của một số gen liên quan đến cholesterol và acid béo sinh tổng hợp [55]. Một effector hạ lưu quan trọng của Akt là mục tiêu của động vật có vú của rapamycin phức tạp Tôi (mTORC1), một kinase multiprotein tham gia vào các quy định của nhiều quá trình chuyển hóa, bao gồm tổng hợp protein [56]. Các hoạt động của mTORC1 cũng được quy định cụ thể của các axit amin fi c (xem xét bởi Richard F. Lamb trong vấn đề này của FEBS). Điều thú vị là, hoạt động mTORC1 là cần thiết cho sự tích tụ khí hạt nhân của SREBP1 trưởng thành để đáp ứng với Akt kích hoạt [57], và phiên mã nhuận ling của các tế bào cient fi de cho củ xơ cứng phức tạp 1 hoặc 2 gen, hai nhà quản lý tiêu cực của mTORC1, tiết lộ rằng SREBP là quan trọng thành phần của mạng lưới điều tiết trao đổi chất ở hạ nguồn của tín hiệu này trục [58]. mTORC1 cũng quy định các biểu hiện của SREB1F và là cần thiết cho sự kích thích của lipogenesis trong gan [59]. chức năng SREBP cũng là điều cần thiết cho quy Akt phụ thuộc vào kích thước tế bào, cả trong các tế bào động vật có vú và trong cánh phát triển của ruồi giấm Drosophila melanogaster [57], cho thấy rằng Akt/mTORC hiệu trục điều hòa protein và tổng hợp lipid một cách có phối hợp trong quá trình phát triển tế bào . chức năng SREBP cũng là hạ lưu của một số đường khối u ức chế. AMPK, đó là hạ lưu của các kinase gan ức chế khối u B1, có thể trực tiếp phosphorylate SREBP, từ đó ngăn ngừa kích hoạt phân giải protein của nó [60]. Mất protein retinoblastoma thúc đẩy sự biểu hiện của gen tham gia vào isoprenylation của N-Ras thông qua cảm ứng của SREBP1 và SREBP2 [61]. Hơn nữa, đột biến khối u liên protein p53 với SREBP tại các promoter của các gen trong con đường mevalonate và tăng biểu hiện của họ [62]. Tính kích hoạt này sẽ phá vỡ cấu trúc tế bào và thúc đẩy sự hình thành của ung thư vú, đặt lipogenesis SREBP phụ thuộc vào cốt lõi của quá trình chuyển đổi.