MECHANISM OF ACTIONGlutamate-gated

MECHANISM OF ACTION

Glutamate-gated chloride channel
Ivermectin binds with high affinity to glutamate-gated chloride channels which occur in invertebrate nerve and muscle cells, causing an increase in the permeability of the cell membrane to chloride ions with hyperpolarization of the nerve or muscle cell. Hyperpolarization results in paralsysis and death of the parasite either directly or by causing the worms to starve. (Consult 2005) At least one study, however, seems to suggest a depolarizing rather than hyperpolarizing role for Ivermectin on the glutamate-gated chloride channel. (Pemberton, Franks et al. 2001) However, in either case, the end result is the deactivation of the channel by manipulation of chloride levels.
Figure 1. A schematic of the unactivated and activated. Binding of glutamate (or ivermectin) causes the glutamate gated channel to open thereby permitting entry of chloride ions, which induce hyperpolarization.
Source: http://www.bioanim.com/CellTissueHumanBody6/O3channels/kanalGlutam1lgwa.html
Selectivity
Selective activity of compounds of this class is attributable to the facts that some mammals do not have glutamate-gated chloride channels and that avermectins have low affinity for mammalian ligand-gated chloride channels. In addition, ivermectin does not readily cross the blood-brain barrier in humans but rather targets its antiparasitic activity to the general circulation.



Figure 2 The blood barrier is created by the tight apposition of endothelial cells lining blood vessels in the brain preventing easy passage of large macromolecules and pathogens between the circulation and the brain. Ivermectin cannot penetrate this barrier.
Source: http://www-ermm.cbcu.cam.ac.uk/03006264h.htm
Targetted organisms
The target of Ivermectin is largely aimed at the microfilaria stage of various parasites. Ivermectin is active against various life-cycle stages of many but not all nematodes. It is active against tissue microfilariae of Onchocerca volvulus. Its activity against Strongyloides stercoralis is limited to the intestinal stages. (Consult 2005)
The macrofilaricdal effect of Ivermectin is debatable but there is evidence for the macrofilaricidal effect of Ivermectin in Onchocerca volvulus. 3-monthly regimen appeared to cause increase adult female worm death due to a direct, anthelminthic, macrofilaricdal action of ivermectin or by increasing the prevalence and intensity of a potentially fatal pleomorphic ovarians neoplasm (PN)(Duke 2005)
There is also evidence in nematode studies particularly those in Trichinella spiralis that ivermectin may work by blocking signal transmission from interneurons to excitatory motoneurons that that GABA is the neurotransmitter being blocked. (Moreno)
a. b. c.

Figure 3 Ivermectin is effective at paralyzing and killing the microfilaria of various parasites including Onchocerca volvulus (a) and Wucheria bancrofti (b). Its effect against macrofilaria adult worms (c) is still uncertain.

Back to top

Kết quả (Việt) 1:

CƠ CHẾ HOẠT ĐỘNGCó cổng vào glutamate clorua kênhIvermectin liên kết với các ái lực cao để có cổng vào glutamate clorua kênh đó xảy ra trong các tế bào thần kinh và cơ bắp không xương sống, gây ra sự gia tăng tính thấm của màng tế bào để các ion clorua với hyperpolarization của các tế bào thần kinh hoặc bắp thịt. Hyperpolarization kết quả trong paralsysis và cái chết của ký sinh trùng trực tiếp hoặc bằng cách gây ra những con giun chết đói. (Tham khảo ý kiến 2005) Ít nhất một nghiên cứu, Tuy nhiên, dường như cho thấy một depolarizing thay vì hyperpolarizing vai trò cho Ivermectin trên kênh clorua glutamate có cổng vào. (Pemberton, Frank et al. năm 2001) Tuy nhiên, trong cả hai trường hợp, kết quả cuối cùng là chấm dứt hoạt của kênh bởi thao tác của clorua cấp.Hình 1. Một sơ đồ unactivated và kích hoạt. Các ràng buộc của glutamate (hoặc ivermectin) gây ra kênh glutamate có cổng vào mở do đó cho phép nhập cảnh của các ion clorua, tạo ra hyperpolarization.Nguồn: http://www.bioanim.com/CellTissueHumanBody6/O3channels/kanalGlutam1lgwa.htmlChọn lọcChọn lọc các hoạt động của các hợp chất của lớp học này là nhờ vào các sự kiện một số động vật có vú không có glutamate có cổng vào clorua kênh và rằng avermectins có ái lực thấp cho các động vật có vú có cổng vào phối tử clorua kênh. Ngoài ra, ivermectin không dễ dàng vượt qua hàng rào máu - não ở người nhưng thay vì mục tiêu hoạt động antiparasitic của nó để lưu thông nói chung.Hình 2 hàng rào máu được tạo ra bởi apposition chặt chẽ của các tế bào nội mô lót mạch máu trong não ngăn chặn dễ dàng thông qua đại phân tử lớn và tác nhân gây bệnh giữa sự lưu thông và não. Ivermectin không thể xuyên qua rào cản này.Nguồn: http://www-ermm.cbcu.cam.ac.uk/03006264h.htmNhắm mục tiêu sinh vậtMục tiêu của Ivermectin là chủ yếu nhằm vào các giai đoạn microfilaria của ký sinh trùng khác nhau. Ivermectin là hoạt động chống lại các giai đoạn của chu kỳ cuộc sống của nhiều nhưng không phải tất cả nematodes. Đây là hoạt động chống lại mô microfilariae của Onchocerca volvulus. Hoạt động của nó chống lại Strongyloides stercoralis là giới hạn đối với các giai đoạn đường ruột. (Tham khảo ý kiến 2005)Hiệu ứng macrofilaricdal của Ivermectin là gây tranh cãi, nhưng có bằng chứng cho các hiệu ứng macrofilaricidal của Ivermectin trong Onchocerca volvulus. chế độ 3 tháng dường như gây tử vong tăng dành cho người lớn tỷ sâu do một tác động trực tiếp, anthelminthic, macrofilaricdal của ivermectin hoặc bằng cách tăng tỷ lệ và cường độ của một bổ có khả năng gây tử vong hình ovarians (PN)(Duke 2005)Đó cũng là bằng chứng trong nematode nghiên cứu đặc biệt là những người trong Trichinella spiralis ivermectin đó có thể làm việc bằng cách ngăn chặn truyền dẫn tín hiệu từ interneurons đến motoneurons kích thích đó GABA là kinh bị chặn. (Moreno)a. b. c. Hình 3 Ivermectin là hiệu quả làm tê liệt và giết chết microfilaria ký sinh trùng khác nhau bao gồm Onchocerca volvulus (một) và Wucheria bancrofti (b). Hiệu quả của nó chống lại macrofilaria dành cho người lớn sâu (c) là vẫn không chắc chắn.Quay lại đầu trang