Approximately, 25–30% of early-stag

Approximately, 25–30% of early-stage breast tumors are classified at the molecular level as HER2-positive, which is an aggressive subtype of breast cancer. Amplification of the HER2 gene in these tumors results in a substantial increase in HER2 mRNA levels, and consequently, HER2 protein levels. HER2, a transmembrane receptor tyrosine kinase (RTK), is targeted therapeutically by a monoclonal antibody, trastuzumab (Tz), which has dramatically improved the prognosis of HER2-driven breast cancers. However, ~30% of patients develop resistance to trastuzumab and recur; and nearly all patients with advanced disease develop resistance over
time and succumb to the disease. Mechanisms of trastuzumab resistance (TzR) are not well understood, although some studies suggest that growth factor signaling through other receptors may be responsible. However, these studies were based on cell culture models of the disease, and thus, it is not known which pathways are driving the resistance in vivo. Using an integrative transcriptomic approach of RNA isolated from trastuzumab-sensitive and trastuzumab-resistant HER2+ tumors, and isogenic cell culture models, we identified a small set of mRNAs and lincRNAs
that are associated with trastuzumab-resistance (TzR). Functional analysis of a top candidate gene, S100P, demonstrated that inhibition of S100P results in reversing TzR. Mechanistically, S100P activates the RAS/MEK/MAPK pathway to compensate for HER2 inhibition by trastuzumab. Finally, we demonstrated that the upregulation of S100P appears to be driven by epigenomic changes at the enhancer level. Our current findings should pave the path toward new therapies for breast cancer patients.

Kết quả (Việt) 1:

Xấp xỉ, 25-30% khối u giai đoạn đầu vú được phân loại ở cấp độ phân tử là HER2-tích cực, mà là một phiên bản tích cực của bệnh ung thư vú. Khuếch đại của gen HER2 trong những khối u này kết quả trong một sự gia tăng đáng kể trong HER2 mRNA cấp độ, và do đó, các HER2 protein cấp. HER2, một thụ thể màng tyrosine kinase (RTK), là mục tiêu trị liệu bởi một monoclonal kháng, trastuzumab (Tz), đáng kể đã cải thiện tiên lượng của ung thư vú HER2-driven. Tuy nhiên, ~ 30% số bệnh nhân phát triển sức đề kháng cho trastuzumab và tái diễn; và gần như tất cả bệnh nhân bị bệnh tiên tiến phát triển sức đề kháng trongthời gian và chống chọi lại với căn bệnh. Cơ chế của kháng chiến trastuzumab (TzR) không cũng hiểu rõ, mặc dù một số nghiên cứu gợi ý rằng yếu tố tăng trưởng tín hiệu thông qua các thụ thể chịu trách nhiệm. Tuy nhiên, các nghiên cứu dựa trên mô hình văn hóa tế bào của bệnh, và như vậy, ta không biết con đường đó đang lái xe các kháng tại vivo. Chúng tôi sử dụng một cách tiếp cận tích hợp transcriptomic của RNA được cô lập từ trastuzumab-nhạy cảm và khả năng chịu trastuzumab HER2 + khối u, và các mô hình văn hóa tế bào isogenic, xác định một tập hợp nhỏ mRNAs và lincRNAsmà được liên kết với sức đề kháng trastuzumab (TzR). Các phân tích chức năng của một gen ứng cử viên hàng đầu, S100P, đã chứng minh rằng sự ức chế của S100P kết quả trong đảo ngược TzR. Mechanistically, S100P kích hoạt pathway RAS MEK, MAPK để bù đắp cho HER2 ức chế bởi trastuzumab. Cuối cùng, chúng tôi đã chứng minh rằng upregulation S100P dường như được thúc đẩy bởi epigenomic những thay đổi ở cấp độ enhancer. Kết quả hiện tại của chúng tôi nên mở con đường hướng tới phương pháp điều trị mới cho bệnh nhân ung thư vú.

Kết quả (Việt) 2:

Khoảng, 25-30% các khối u vú giai đoạn đầu được phân loại ở mức độ phân tử như HER2 dương tính, mà là một kiểu phụ tích cực của bệnh ung thư vú. Khuếch đại gen HER2 trong những khối u này kết quả trong một sự gia tăng đáng kể mức HER2 mRNA, và do đó, nồng độ protein HER2. HER2, một kinase thụ thể màng tyrosine (RTK), là mục tiêu trị liệu bằng một kháng thể đơn dòng, trastuzumab (Tz), trong đó đã được cải thiện đáng kể tiên lượng của bệnh ung thư vú HER2-driven. Tuy nhiên, khoảng 30% bệnh nhân phát triển sức đề kháng với trastuzumab và tái diễn; và gần như tất cả các bệnh nhân bị bệnh tiên tiến phát triển đề kháng hơn
thời gian và chống chọi lại với căn bệnh này. Cơ chế kháng trastuzumab (TzR) chưa được hiểu rõ, mặc dù một số nghiên cứu cho rằng yếu tố tăng trưởng tín hiệu thông qua các thụ thể khác có thể phải chịu trách nhiệm. Tuy nhiên, những nghiên cứu được dựa trên các mô hình nuôi cấy tế bào của bệnh, và do đó, nó không phải là nổi tiếng mà các đường dẫn được lái kháng trong cơ thể. Sử dụng một phương pháp tiếp cận tích hợp transcriptomic RNA phân lập từ HER2 + u trastuzumab nhạy cảm và trastuzumab chịu, và các mô hình nuôi cấy tế bào isogenic, chúng tôi xác định một tập hợp nhỏ của mRNA và lincRNAs
có liên quan với trastuzumab kháng (TzR). Phân tích chức năng của gen ứng cử viên hàng đầu, S100P, chứng minh rằng sự ức chế của S100P quả trong việc đảo ngược TzR. Mechanistically, S100P kích hoạt các đường RAS / MEK / MAPK để bù đắp cho sự ức chế HER2 bằng trastuzumab. Cuối cùng, chúng tôi đã chứng minh rằng sự tăng bài xuất của S100P dường như được thúc đẩy bởi những thay đổi epigenomic ở cấp tăng cường. Phát hiện của chúng tôi nên mở con đường đi đến các liệu pháp mới cho bệnh nhân ung thư vú.