A current limitation is that resequ

A current limitation is that resequencing can only target candidate genes that have been identified by monogenic disease or GwA studies (described in the following section). However, as whole-genome sequencing becomes a reality, significant clusters of mutations in subjects at distribution extremes will enable the detection of new and unsuspected genes that influence lipoprotein levels.
GWA studies of plasma lipids and lipoproteins
The success of GwA studies has resulted from convergence of several technical advances, which include: the HapMap Project; microarrays that allow detection of 105 to over 106 SNPs; microarrays with SNPs selected to maximize information using linkage disequilibrium data57; and very large sample sizes and replication samples, which require multi-site collaborations. A clear tipping point occurred in late 2007, when the essentially negative GwA analysis performed in participants of the Framingham Heart Study58 was followed in early 2008 by several positive GwA studies20–24. The negative study evaluated ~105 SNPs in a single cohort of ~103 participants, whereas the positive studies evaluated >3 × 105 SNPs in multiple discovery and replication samples involving >5 × 104 participants. The general implications of GwA studies for identifying the genetic determinants of disease traits, including the technical benefits of large samples and dense SNP arrays, have been discussed in a number of recent papers59–62. between-study similarities have increased confidence in GwA findings, as has the identification by the 2008 GwA studies of loci containing genes that were previously associated with lipoprotein levels. For LDL cholesterol, approximately half of the associated genes found in these studies had been identified previously, for example APOE, LDL receptor (LDLR), APOB, PCSK9 and HMGCR. However, loci containing sortilin 1 (SORT1), cartilage intermediate layer protein 2 (CILP2), basal cell adhesion molecule (BCAM) or the translocase gene TOMM40 had no prior connection to lipoprotein metabolism but had equally strong associations. For HDL cholesterol, approximately three-quarters of significant SNPs were in loci harbouring known genes such as CETP, LIPC, LPL, ABCA1, endothelial lipase (LIPG) and LCAT. Only GALNT2 and the MVK–MMAB locus had no previous connection to HDL metabolism. For TG, approximately one-third of genes in significantly associated loci were known, such as APOA5, LPL, LIPC, APOB and ANGPTL3, whereas loci harbouring CILP2, TRIB1, GCKR, CHREBP (also called MLXIPL) and GALNT2 had minimal prior connection to TG metabolism. Genes in three of these newly identified loci link TG with carbohydrate metabolism (this is relevant as the most common lipid disturbance observed in diabetes is elevated plasma TG) GCKR21 encodes glucokinase regulatory protein; CHREBP63 encodes carbohydrate response element binding protein, a glucose-responsive transcription factor that is active in hepatic glycolysis, lipogenesis and VLDL secretion; and GALNT2 encodes uDP-N-acetyl-alpha-D-galactosamine:polypeptide N-acetylgalactosaminyltransferase. Scrutiny of the 2009 GwA studies25–27 shows only a modest increment in new
loci over the 2008 GwA studies20–24, indicating that the ‘low-hanging fruit’ has been harvested. Furthermore, despite claims that these loci underlie dyslipidaemias26, study samples were normolipidaemic; GwA studies in truly dyslipidaemic patients are not yet reported. Most of the significant loci from GwA studies harbour several genes. Although the signal for a locus might arise from a familiar gene, functional corroborative evidence is still required to prove that this gene is involved. Furthermore, for new loci that harbour several genes, any one might be the functional basis of the association signal. but because GwA studies detected well-known genes with a proven role in lipoprotein metabolism, previously unappreciated genes identified through GwA might also be important60. Finally, as GwA studies identified several genes that were known to cause monogenic diseases, novel loci might contain rare disease-causing mutations in patients with no mutations in known genes. but although GwA studies using SNPs have created tremendous excitement, it is important to recognize a few limitations. First, two of these studies used the same sample of diabetic subjects at crucial filtering stages, so the similarity of associations is not that surprising and might be specific to the metabolic context of diabetes20,24. Second, because the study samples were not actually dyslipidaemic, some loci underlying more severe traits might have been missed. Third, the effect sizes were small — 5 to 10% cumulatively — suggesting that other genes and loci remain to be found, as the known variants account for only a small portion of lipoprotein variation. Interestingly, many associated regions seem also to be associated with differences in mRNA expression of regional genes, which if confirmed might signal an impo

Kết quả (Việt) 1:

Một hạn chế hiện tại là resequencing có thể chỉ mục tiêu ứng cử viên gen đã được xác định bởi monogenic bệnh hoặc nghiên cứu GwA (được mô tả ở phần sau). Tuy nhiên, khi toàn bộ bộ gen sắp trở thành hiện thực, đáng kể các cụm của các đột biến trong các môn học tại Thái cực phân phối sẽ cho phép phát hiện gen mới và unsuspected ảnh hưởng đến mức độ lipoprotein.GWA nghiên cứu plasma lipid và lipoprotein Sự thành công của các nghiên cứu GwA có kết quả từ sự hội tụ của nhiều tiến bộ kỹ thuật, bao gồm: dự án HapMap; Microarrays cho phép phát hiện 105 đến hơn 106 SNPs; Microarrays với SNPs được chọn để tối đa hóa thông tin bằng cách sử dụng liên kết disequilibrium data57; và kích thước rất lớn mẫu và sao chép mẫu, mà đòi hỏi sự cộng tác của nhiều trang web. Một điểm tới hạn rõ ràng xảy ra vào cuối năm 2007, khi phân tích GwA tiêu cực về cơ bản thực hiện trong Framingham tim Study58 những người tham gia được theo vào đầu năm 2008 một số tích cực GwA studies20-24. Phủ định nghiên cứu đánh giá ~ 105 SNPs trong quân đội duy nhất của ~ 103 người tham gia, trong khi các nghiên cứu tích cực đánh giá > 3 × 105 SNPs trong nhiều khám phá và sao chép mẫu liên quan đến > 5 × 104 người tham gia. Ý nghĩa tổng quát của GwA nghiên cứu để xác định các yếu tố quyết định di truyền của bệnh, bao gồm cả những lợi ích kỹ thuật của mẫu lớn và rậm SNP mảng, đã được thảo luận tại một số tại papers59-62. điểm tương đồng giữa nghiên cứu đã làm tăng sự tự tin trong những phát hiện GwA, như đã xác định bởi các nghiên cứu GwA 2008 của loci chứa gen mà trước đây liên quan với mức độ lipoprotein. Cho LDL cholesterol, khoảng một nửa của các gen liên kết được tìm thấy trong các nghiên cứu này đã được xác định trước đó, ví dụ APOE, LDL receptor (LDLR), APOB, PCSK9 và HMGCR. Tuy nhiên, loci có chứa sortilin 1 (SORT1), chất đạm Trung cấp lớp sụn 2 (CILP2), các phân tử bám dính tế bào đáy (BCAM) hoặc translocase gen TOMM40 đã không có kết nối trước khi để chuyển hóa lipoprotein nhưng đã mạnh mẽ không kém các Hiệp hội. HDL cholesterol, khoảng ba phần tư SNPs quan trọng đã tại loci harbouring gen được biết đến như CETP, LIPC, LPL, ABCA1, nội mô lipase (LIPG) và LCAT. Chỉ có GALNT2 và locus MVK-MMAB đã không có kết nối trước đây với sự trao đổi chất HDL. Nhất TG, khoảng một phần ba của gen trong loci liên quan đáng kể đã được biết đến, chẳng hạn như APOA5, LPL, LIPC, APOB và ANGPTL3, trong khi loci harbouring CILP2, TRIB1, GCKR, CHREBP (tiếng Anh thường gọi là MLXIPL) và GALNT2 có tối thiểu trước khi kết nối đến sự trao đổi chất của TG. Gen trong ba trong số những loci mới được xác định liên kết TG với trao đổi chất carbohydrate (điều này có liên quan như rối loạn lipid phổ biến nhất được quan sát thấy trong bệnh tiểu đường là cao plasma TG) GCKR21 mã hóa protein glucokinase quy định; CHREBP63 mã hóa carbohydrate phản ứng yếu tố ràng buộc protein, một yếu tố phiên mã glucose, đáp ứng được kích hoạt trong gan glycolysis, lipogenesis và VLDL tiết; và mã hóa GALNT2 uDP-N-acetyl-alpha-D-galactosamine:polypeptide N-acetylgalactosaminyltransferase. Giám sát của 2009 GwA studies25-27 cho thấy chỉ là một tăng khiêm tốn trong mới loci trên 2008 GwA studies20-24, chỉ ra rằng 'thấp treo trái cây' đã được thu hoạch. Hơn nữa, mặc dù tuyên bố rằng những loci làm cơ sở cho dyslipidaemias26, nghiên cứu mẫu đã normolipidaemic; GwA nghiên cứu ở những bệnh nhân thực sự dyslipidaemic không được báo cáo nào được nêu ra. Hầu hết các loci đáng kể từ các nghiên cứu GwA bến cảng một vài gen. Mặc dù các tín hiệu cho một locus có thể phát sinh từ một gen quen thuộc, chức năng corroborative chứng là vẫn còn cần thiết để chứng minh rằng gen này là có liên quan. Hơn nữa, đối mới loci bến cảng một vài gen, bất kỳ ai có thể là cơ sở chức năng của tín hiệu Hiệp hội. nhưng vì nghiên cứu GwA phát hiện gen nổi tiếng với các vai trò đã được chứng minh trong chuyển hóa lipoprotein, trước đây không được đánh giá gien xác định thông qua GwA cũng có thể là important60. Cuối cùng, như GwA nghiên cứu xác định một vài gen đã được biết là gây ra bệnh monogenic, tiểu thuyết loci có thể chứa hiếm gây ra bệnh đột biến ở những bệnh nhân không có đột biến ở gen được biết đến. Nhưng mặc dù GwA nghiên cứu bằng cách sử dụng SNPs đã tạo ra sự phấn khích to lớn, nó là quan trọng để nhận ra một vài hạn chế. Đầu tiên, hai trong số các nghiên cứu này sử dụng mẫu bệnh tiểu đường môn, cùng giai đoạn lọc rất quan trọng, do đó, sự giống nhau của các Hiệp hội không phải là những gì đáng ngạc nhiên và có thể được cụ thể đến cảnh diabetes20, 24, trao đổi chất. Thứ hai, bởi vì các mẫu nghiên cứu đã không thực sự dyslipidaemic, một số loci tiềm ẩn của những đặc điểm nghiêm trọng hơn có thể đã bị bỏ qua. Thứ ba, các kích thước có hiệu lực đã được nhỏ — 5-10% cumulatively — cho thấy rằng các gen và loci vẫn được tìm thấy, như là tài khoản các biến thể được biết đến cho chỉ là một phần nhỏ của các biến thể của lipoprotein. Điều thú vị, nhiều khu vực kết hợp dường như cũng được kết hợp với sự khác biệt trong mRNA biểu hiện của gen khu vực, mà nếu khẳng định có thể báo hiệu một impo

Kết quả (Việt) 2:

Một hạn chế hiện nay là resequencing chỉ có thể nhắm mục tiêu các gen ứng cử viên đã được xác định bởi bệnh monogenic hoặc các nghiên cứu Gwa (mô tả trong phần sau). Tuy nhiên, như toàn bộ trình tự bộ gen trở thành hiện thực, các cụm lớn các đột biến trong các môn học ở thái cực phân phối sẽ cho phép phát hiện các gen mới và không ngờ rằng ảnh hưởng nồng độ lipoprotein.
Nghiên cứu GWA lipid huyết tương và lipoprotein
Sự thành công của nghiên cứu Gwa là kết quả của sự hội tụ một số tiến bộ kỹ thuật, trong đó bao gồm: dự án HapMap; microarray cho phép phát hiện 105 đến hơn 106 SNPs; microarray với SNPs chọn để tối đa hóa thông tin sử dụng data57 liên kết mất cân bằng; và rất lớn cỡ mẫu và mẫu nhân rộng, đòi hỏi sự hợp tác đa điểm. Một điểm mấu chốt rõ ràng xảy ra vào cuối năm 2007, khi phân tích Gwa cơ bản tiêu cực trong thực hiện tham gia của Framingham tim Study58 được tiếp nối vào đầu năm 2008 bởi một số tích cực studies20-24 Gwa. Nghiên cứu tiêu cực đánh giá ~ 105 SNPs trong một nhóm duy nhất của ~ 103 người tham gia, trong khi các nghiên cứu tích cực đánh giá> 3 × 105 SNPs trong nhiều mẫu phát hiện và nhân rộng liên quan đến> 5 × 104 người tham gia. Những tác động chung của nghiên cứu Gwa để xác định các yếu tố quyết định di truyền của các tính trạng bệnh, bao gồm cả những lợi ích kỹ thuật của mẫu lớn và mảng SNP dày đặc, đã được thảo luận trong một số papers59-62 gần đây. giữa các nghiên cứu tương đã tăng sự tự tin trong những phát hiện Gwa, như đã xác định trong các nghiên cứu năm 2008 Gwa gen locus có chứa mà trước đây có liên quan với mức độ lipoprotein. Đối với cholesterol LDL, khoảng một nửa trong số các gen có liên quan được tìm thấy trong các nghiên cứu này đã được xác định trước đó, ví dụ APOE, thụ thể LDL (chuột Ldlr), apo B, PCSK9 và HMGCR. Tuy nhiên, locus có chứa sortilin 1 (SORT1), sụn lớp trung gian protein 2 (CILP2), cơ bản kết dính tế bào phân tử (BCAM) hoặc gen translocase TOMM40 không có liên hệ trước khi chuyển hóa lipoprotein nhưng đã có các hiệp hội mạnh như nhau. Đối với cholesterol HDL, khoảng ba phần tư của SNPs đáng kể là ở locus gen chứa chấp được biết đến như CETP, LIPC, LPL, ABCA1, nội mạc lipase (LIPG) và LCAT. Chỉ GALNT2 và locus MVK-MMAB không có liên hệ trước để trao đổi chất HDL. Đối với TG, khoảng một phần ba của các gen trong locus liên quan đáng kể đã được biết đến, như APOA5, LPL, LIPC, apo B và ANGPTL3, trong khi locus chứa chấp CILP2, TRIB1, GCKR, CHREBP (còn gọi là MLXIPL) và GALNT2 đã kết nối trước tối thiểu để chuyển hóa TG. Gen trong ba của các locus mới được xác định liên kết với TG chuyển hóa carbohydrate (điều này là có liên quan như sự rối loạn lipid thường gặp nhất trong bệnh tiểu đường được nâng plasma TG) GCKR21 mã hóa protein điều glucokinase; CHREBP63 mã hóa carbohydrate protein yếu tố phản ứng, một yếu tố phiên mã glucose đáp ứng đang hoạt động trong gan glycolysis, lipogenesis và tiết VLDL; và GALNT2 mã hóa UDP-N-acetyl-alpha-D-galactosamine: polypeptide N-acetylgalactosaminyltransferase. Giám sát của Gwa studies25-27 năm 2009 cho thấy chỉ có một tăng khiêm tốn mới
locus trên Gwa studies20-24 2008, chỉ ra rằng 'treo thấp trái' đã được thu hoạch. Hơn nữa, bất chấp tuyên bố rằng những loci nền tảng dyslipidaemias26, mẫu nghiên cứu là normolipidaemic; Nghiên cứu Gwa ở bệnh nhân rối loạn lipid máu thực sự chưa được báo cáo. Hầu hết các locus đáng kể từ các nghiên cứu Gwa chứa một số gen. Mặc dù tín hiệu cho một locus có thể phát sinh từ một gen quen thuộc, bằng chứng chứng thật chức năng vẫn còn cần thiết để chứng minh rằng gen này là tham gia. Hơn nữa, đối với locus mới chứa chấp một số gen, bất kỳ một có thể là cơ sở chức năng của tín hiệu liên kết. nhưng bởi vì các nghiên cứu phát hiện gen Gwa nổi tiếng với vai trò đã được chứng minh trong quá trình chuyển hóa lipoprotein, gen trước đây không được đánh giá xác định thông qua Gwa cũng có thể là important60. Cuối cùng, như nghiên cứu Gwa xác định một số gen đã được biết là gây ra bệnh monogenic, tiểu thuyết locus có thể chứa đột biến gây bệnh hiếm gặp ở những bệnh nhân không có đột biến trong gen được biết đến. nhưng mặc dù Gwa nghiên cứu sử dụng SNP đã tạo ra sự phấn khích to lớn, điều quan trọng là phải nhận ra một vài hạn chế. Đầu tiên, hai trong số những nghiên cứu này sử dụng cùng một mẫu của các đối tượng mắc bệnh tiểu đường ở các giai đoạn lọc rất quan trọng, vì vậy sự giống nhau của các hiệp hội mà không phải là đáng ngạc nhiên và có thể được cụ thể cho bối cảnh trao đổi chất của diabetes20,24. Thứ hai, vì các mẫu nghiên cứu không thực sự rối loạn lipid máu, một số loci tiềm ẩn những đặc điểm nghiêm trọng hơn có thể đã bị bỏ qua. Thứ ba, các kích thước hiệu lực là rất nhỏ - 5-10% tích lũy - cho thấy rằng gen và loci khác vẫn còn được tìm thấy, như chiếm các biến thể được biết đến với chỉ một phần nhỏ của sự biến đổi lipoprotein. Điều thú vị, nhiều khu vực có liên quan cũng dường như có liên quan đến sự khác biệt trong biểu hiện mRNA của gen trong khu vực, mà nếu được xác nhận có thể báo hiệu một Impo