Obesity increases the TNFa producti

Obesity increases the TNFa production in adipocytes, which
facilitates adipocyte IR and increases lipolysis rate [82]. Thus,
the circulating FFA pool is increased in obese individuals and
accounts for the majority of liver lipids in NAFLD [13]. As mentioned,
uptake of FFAs into the hepatocyte is facilitated by a variety
of FATPs; several studies found an upregulation of these
transporters in NAFLD and NASH as well as a correlation with disease
severity [65,83,84]. Fifteen percent of the lipid content
within the steatotic liver derives from an increased dietary intake
of lipids [3]. DNL may account for up to 30% of TAGs in steatotic
livers, a mechanism that involves dysregulation in SREBP-1c- and
FoxO-mediated hepatic insulin signaling [4,85,86]. Since autophagy-
related genes are transcriptionally activated by FoxO and
insulin action modulates autophagy, recent studies showed that
macroautophagy is dysregulated in the metabolic syndrome
[87]. Accordingly, in conditional atg7-knockout mice, Singh
et al. observed an increase in hepatic lipid accumulation, and in
genetic and dietary mouse models for obesity and hepatic steatosis,
autophagy-related genes were downregulated [10,12].
The long-lasting paradigm claiming TAG accumulation to be
the ‘‘first hit‘‘ that predisposes to further liver damage in the
pathogenesis of NASH has recently been replaced by a more complex
model as emerging evidence points to FAs and their metabolites
as the true lipotoxic agents [7]. Interestingly, lipid
accumulation and altered composition of phospholipids within
ER membranes further promotes ER stress and IR in obese mice
[8]. Cytosolic TAGs are thus now considered to be inert and, in
fact, lipid droplet accumulation has recently been found to be
hepatoprotective [88]. Notably, genetic deletion of DGAT2
(responsible for TAG formation) increases hepatocellular injury
in MCD-fed mice despite a reduction in the content of hepatocellular
TAGs [89]. However, TAG accumulation and lipid droplet
formation accompany and parallel pathophysiologic mechanisms
in NASH. FFAs are thus now in the focus of basic research – and
FAs as well as acyl-CoA and acetyl-CoA have been identified as
potential causes of lipotoxicity [90]. FAs have been found to activate
Toll-like receptors and initiate the extrinsic apoptosis cascade
[91,92]. FAs also interfere with NR signaling, which might
additionally influence the extent of hepatocyte damage and further
promote IR and ER stress [93,94]. Accordingly, b-oxidation
of LCFA within peroxisomes and x-oxidation within the ER are
upregulated in NASH and contribute to lipotoxicity and ROS
formation [95,96]. This might be secondary to inhibition of

Kết quả (Việt) 1:

Béo phì làm tăng sản xuất TNFa trong tế bào mỡ, màtạo điều kiện cho adipocyte IR và làm tăng tỷ lệ lipolysis [82]. Vì vậy,lưu hành FFA trời tăng cá nhân béo phì vàtài khoản cho phần lớn các chất béo gan ở NAFLD [13]. Như đã đề cập,hấp thu FFAs vào hepatocyte là tạo điều kiện bởi một loạt cáccủa FATPs; một số nghiên cứu cho thấy một upregulation cácvận chuyển trong NAFLD và NASH cũng như một mối tương quan với bệnhmức độ nghiêm trọng [65,83,84]. Mười lăm phần trăm của nội dung lipidtrong gan steatotic có nguồn gốc từ một chế độ ăn uống lượng tăngcủa lipid [3]. DNL có thể tài khoản cho lên đến 30% các thẻ trong steatoticgan, một cơ chế có liên quan đến dysregulation ở SREBP-1 c - vàFoxO trung gian gan insulin tín hiệu [4,85,86]. Kể từ autophagy-liên quan đến gen transcriptionally được kích hoạt bởi FoxO vàhành động insulin modulates autophagy, nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằngmacroautophagy là dysregulated trong hội chứng chuyển hoá[87]. theo đó, trong điều kiện atg7-đập chuột, Singhet al. quan sát thấy một tăng sự tích tụ của lipid gan, và trongMô hình chuột di truyền và chế độ ăn uống cho bệnh béo phì, gan steatosis,liên quan đến autophagy gen đã là downregulated [10,12].Các mô hình lâu tuyên bố thẻ tích lũy được'' hit đầu tiên '' mà predisposes để thêm gan thiệt hại trong cácsinh bệnh học của NASH mới đã được thay thế bởi một phức tạp hơnCác mô hình như đang nổi lên chứng cứ điểm để FAs và chất chuyển hóa của họlà đại lý đúng lipotoxic [7]. Điều thú vị, lipidtích lũy và thay đổi thành phần của phospholipid trong vòngER màng tiếp tục khuyến khích căng thẳng ER và IR ở những con chuột béo phì[8]. cytosolic TAGs được do đó bây giờ được coi là trơ và trongthực tế, sự tích tụ giọt lipid mới được tìm thấy đượchepatoprotective [88]. Đáng chú ý, di truyền trình xóa DGAT2(chịu trách nhiệm cho sự hình thành TAG) làm tăng tổn thương tế bào ganở MCD-nuôi chuột mặc dù một sự giảm trong nội dung của tế bào ganTAGs [89]. Tuy nhiên, thẻ tích lũy và lipid giọthình đi cùng và song song với cơ chế pathophysiologicở NASH. FFAs do đó bây giờ đang ở tập trung nghiên cứu cơ bản- vàFAs cũng như acyl-CoA và acetyl-CoA đã được xác định nhưnguyên nhân tiềm năng của lipotoxicity [90]. FAs đã được tìm thấy để kích hoạtSố điện thoại như thụ và bắt quá trình chết rụng extrinsic thác[91,92]. fAs cũng can thiệp với NR tín hiệu, mà có thểNgoài ra, ảnh hưởng đến mức độ thiệt hại hepatocyte và hơn nữathúc đẩy các căng thẳng IR ER [93,94]. Theo đó, b-oxy hóacủa LCFA trong vòng peroxisome và x-oxy hóa trong phòng cấp cứuupregulated trong NASH và góp phần vào lipotoxicity và ROSđội hình [95,96]. Điều này có thể được trung để ức chế

Kết quả (Việt) 2:

Béo phì làm tăng việc sản xuất TNFa ở tế bào mỡ, trong đó
tạo điều kiện adipocyte IR và làm tăng tốc độ phân giải lipid [82]. Như vậy,
các tuần hoàn hồ bơi FFA được tăng lên ở những người béo phì và
chiếm đa số các lipid gan NAFLD [13]. Như đã đề cập,
sự hấp thu của FFAs vào tế bào gan được hỗ trợ bởi một loạt
các FATPs; một số nghiên cứu tìm thấy một tăng bài xuất của các
nhà vận chuyển trong NAFLD và NASH cũng như mối tương quan với các bệnh
nghiêm trọng [65,83,84]. Mười lăm phần trăm hàm lượng lipid
trong gan steatotic xuất phát từ một chế độ ăn uống tăng
lipid [3]. DNL có thể chiếm đến 30% của các TAG trong steatotic
gan, một cơ chế có liên quan đến dysregulation trong SREBP-1c- và
FoxO qua trung gian insulin gan hiệu [4,85,86]. Kể từ autophagy-
gen liên quan được phiên mã kích hoạt bằng FoxO và
tác dụng của insulin điều biến autophagy, các nghiên cứu gần đây cho thấy
macroautophagy rối loạn điều hòa trong hội chứng chuyển hóa
[87]. Theo đó, ở những con chuột atg7-loại trực tiếp có điều kiện, Singh
et al. quan sát thấy sự gia tăng tích tụ mỡ ở gan và ở
mô hình chuột di truyền và chế độ ăn uống cho bệnh béo phì và gan nhiễm mỡ gan,
gen autophagy liên quan đã được downregulated [10,12].
Các lâu dài mô hình tuyên bố tích lũy TAG là
các '' hit đầu tiên '' rằng predisposes để tiếp tục tổn thương gan trong
bệnh sinh của NASH gần đây đã được thay thế bởi một phức tạp hơn
mô hình như điểm bằng chứng mới cho chi hội và các chất chuyển hóa của họ
như những tác nhân thật lipotoxic [7]. Điều thú vị là, lipid
tích tụ và thành phần thay đổi của các phospholipid trong
màng ER tục thúc đẩy căng thẳng ER và IR ở những con chuột béo phì
[8]. TAG Cytosolic là như vậy, bây giờ được coi là trơ, và trong
thực tế, tích lũy lipid giọt gần đây đã được tìm thấy là
hepatoprotective [88]. Đáng chú ý, xóa di truyền của DGAT2
(chịu trách nhiệm hình TAG) làm tăng tổn thương tế bào gan
ở chuột MCD ăn mặc dù đã giảm trong những nội dung của tế bào gan
TAG [89]. Tuy nhiên, sự tích lũy TAG và giọt lipid
hình đồng hành và cơ chế sinh lý bệnh học song song
trong NASH. FFAs nay là như vậy, trong các trọng tâm của nghiên cứu cơ bản - và
chi hội cũng như acyl-CoA và acetyl-CoA đã được xác định là
nguyên nhân tiềm tàng của lipotoxicity [90]. Chi hội đã được tìm thấy để kích hoạt
các thụ thể Toll-like và bắt đầu quá trình apoptosis thác bên ngoài
[91,92]. Chi hội cũng can thiệp vào tín hiệu NR, mà có thể
ảnh hưởng thêm mức độ thiệt hại tế bào gan và tiếp tục
thúc đẩy IR và ER căng thẳng [93,94]. Theo đó, b-oxy hóa
của LCFA trong peroxisome và x-oxy hóa trong ER được
upregulated trong NASH và góp phần lipotoxicity và ROS
hình [95,96]. Điều này có thể là thứ để ức chế