Fig. 2. Activation of ASK kinases i

Fig. 2. Activation of ASK kinases in response to oxidative stress. A) Oxidation of thioredoxin (TRX) results in disulfide bond formation between Cys-32 and Cys-35 and subsequent
dissociation from ASK1. ASK1 undergoes complete homo-oligomerization and subsequent autophosphorylation at Thr-838 located in the kinase domain. B) Hetero-oligomerization
of ASK1 and ASK2 stabilizes ASK2, resulting in 1) the autophosphorylation of ASK2 at Thr-806, and 2) the subsequent phosphorylation of ASK1 at Thr-838 by ASK2.



(SO2H) or sulfonic acid (SO3H) can also occur (Fig. 3). Thiore-
doxin or glutathione appears to be involved in reducing sulfenic
acid residues and reversing the oxidative inactivation of PTPs [34]. The classical PTP family includes the ligand binding transmembrane
receptor-like PTPs (RPTPs) such as RPTP. Ligand binding to RPTP
induces RPTP dimerization, which results in the catalytic-inactive
conformation of RPTP [42]. ROS have been shown to inhibit human
RPTP tyrosine phosphatase activity through preferential oxidation
of Cys-723 in the second catalytic domain of RPTP rather than oxi- dation of Cys-433 in the first catalytic domain [43], leading to the formation of intermolecular CysCys disulfide bonds as well as a
reversible cyclic sulfenamide [44] and subsequent stabilization of
the inactive RPTP dimer [45]. Growth factor signaling events are
frequently associated with production of ROS that are known to be
important signaling molecules [46]. Oxidation and inhibition of PTPs by ROS appear to be one of the molecular mechanisms through



which growth factor-induced ROS production is essential for trans- ducing and sustaining growth factor signals.

3. Regulation of PI3K signaling pathways by ROS

Another signaling pathway that plays a key role in cell prolifera- tion and survival in response to growth factor, hormone, and cytokine stimulation is the phosphoinositide 3-kinase (PI3K) pathway. The PI3K, consisting of the p110 catalytic subunit and the p85 regulatory subunit, is tightly coupled with RTKs activated by various growth fac- tors such as Epidermal Growth Factor (EGF), Platelet-Derived Growth Factor (PDGF), Nerve Growth Factor (NGF), insulin, and Vascular En- dothelial Growth Factor (VEGF). PI3K is recruited to activate tyrosine- phosphorylated RTK dimers through a SH2 domain in the PI3K p85 regulatory subunit. PI3K catalyzes the synthesis of the second messenger phosphatidylinositol 3,4,5 triphosphate (PIP3) from





















Fig. 3. Mechanism of ROS-mediated protein tyrosine phosphatase inactivation. Tyrosine kinases, activated by growth factors, cytokines, and hormones, phosphorylate target proteins. Phosphorylation can be reversed by protein tyrosine phosphatases (PTP); ROS inactivates PTP by oxidation of catalytic cysteine residues resulting in the formation of
the sulfenic acid (SOH) intermediate that can form disulfide bonds or sulfenamide residues. Further oxidation of sulfenic acid results in formation of sulfinic (SO2H) or sulfonic
acid (SO3H), which are relatively irreversible.

Kết quả (Việt) 1:

Hình 2. Kích hoạt yêu cầu kinase để đáp ứng với stress oxy hóa. A) quá trình oxy hóa của thioredoxin (SG) dẫn đến hình thành liên kết disulfua giữa Cys-32 Cys-35 và tiếp theo phân ly từ ASK1. ASK1 phải trải qua hoàn toàn homo-oligomerization và sau đó autophosphorylation tại Thr-838 nằm trong miền kinase. B) dị-oligomerization ASK1 và ASK2 ổn định ASK2, kết quả là 1) các autophosphorylation ASK2 tại Thr-806, và 2) việc phosphorylation tiếp theo của ASK1 tại Thr-838 bởi ASK2. (SO2H) hoặc sulfonic axit (SO3H) cũng có thể xảy ra (hình 3). Thiore- doxin hoặc glutathione sẽ xuất hiện để được tham gia trong việc giảm sulfenic axit dư lượng và đảo ngược các oxy hóa ngừng hoạt động của PTPs [34]. Gia đình PTP cổ điển bao gồm các ligand ràng buộc xuyên giống như thụ thể PTPs (RPTPs) như RPTP. Ligand ràng buộc RPTP gây ra RPTP dimerization, mà kết quả trong các chất xúc tác-không hoạt động conformation của RPTP [42]. ROS đã được hiển thị để ức chế của con người RPTP tyrosin phosphatase hoạt động thông qua quá trình oxy hóa ưu đãi số Cys-723 trong tên miền xúc tác thứ hai của RPTP hơn là oxi-Datong của Cys-433 thuộc phạm vi tác dụng xúc tác đầu tiên [43], dẫn đến sự hình thành của intermolecular CysCys disulfua trái phiếu cũng như một đảo ngược nhóm cyclic sulfenamide [44] và sau đó ổn định RPTP không hoạt động dimer [45]. Sự kiện tín hiệu yếu tố tăng trưởng thường xuyên liên kết với sản xuất ROS được biết là phân tử tín hiệu quan trọng [46]. Quá trình oxy hóa và ức chế PTPs bởi ROS xuất hiện là một trong những cơ chế phân tử thông qua đó ROS gây ra nhân tố tăng trưởng sản xuất là rất cần thiết cho trans-ducing và duy trì tăng trưởng yếu tố tín hiệu. 3. quy định của PI3K tín hiệu đường bởi ROS Một con đường tín hiệu đóng một vai trò quan trọng trong di động prolifera-tion và sống sót để đáp ứng với yếu tố tăng trưởng, nội tiết tố và kích thích cytokine là phosphoinositide 3-kinase (PI3K) đường. PI3K, bao gồm các tiểu đơn vị xúc tác p110 và tiểu đơn vị quy định p85, được kết hợp chặt chẽ với RTKs kích hoạt bởi các tăng trưởng fac-tors như yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF), Platelet-Derived yếu tố tăng trưởng (PDGF), yếu tố tăng trưởng thần kinh (NGF), insulin, và mạch máu En - dothelial yếu tố tăng trưởng (VEGF). PI3K tuyển dụng để kích hoạt tyrosine-phosphorylated RTK dimer thông qua một tên miền SH2 PI3K p85 tiểu đơn vị quy định. PI3K catalyzes tổng hợp thứ hai messenger phosphatidylinositol 3,4,5 triphosphate (PIP3) từ Hình 3. Cơ chế của protein do trung gian ROS tyrosine phosphatase ngừng hoạt động. Tyrosine kinase, kích hoạt bởi các yếu tố tăng trưởng, phân bào và kích thích tố, phosphorylate mục tiêu protein. Phosphorylation có thể được đảo ngược bởi protein tyrosine phosphatases (PTP); ROS ngưng PTP bởi quá trình oxy hóa của chất xúc tác cysteine dư lượng dẫn đến sự hình thành của Các sulfenic acid (SOH) Trung cấp đã có thể hình thành liên kết disulfua hoặc dư lượng sulfenamide. Hơn nữa quá trình oxy hóa của sulfenic axit kết quả trong sự hình thành của sulfinic (SO2H) hoặc sulfonic acid (SO3H), mà là tương đối không thể đảo ngược.

Kết quả (Việt) 2:

Sung. 2. Kích hoạt của ASK kinase trong phản ứng với stress oxy hóa. A) Quá trình oxy hóa của thioredoxin (TRX) kết quả trong disulfide hình thành liên kết giữa Cys-32 và Cys-35 và sau đó
phân ly từ ASK1. ASK1 trải qua hoàn homo-oligomerization và autophosphorylation tiếp theo tại Thr-838 nằm ở miền kinase. B) Dị-oligomerization
của ASK1 và ASK2 ổn định ASK2, kết quả là 1) autophosphorylation của ASK2 tại Thr-806, và 2) phosphoryl hóa tiếp theo của ASK1 tại Thr-838 bởi ASK2. ( SO2H) hoặc axit sulfonic ( SO3H ) cũng có thể xảy ra (Hình. 3). Thiore- doxin hoặc glutathione xuất hiện để được tham gia trong việc giảm sulfenic dư lượng axit và đảo ngược sự bất hoạt oxy hóa của PTPs [34]. Các gia đình PTP cổ điển bao gồm các ligand ràng buộc màng PTPs thụ thể giống như (RPTPs) như RPTP. Phối tử liên kết với RPTP gây RPTP dimerization, mà kết quả trong các xúc tác-không hoạt động cấu tạo của RPTP [42]. ROS có tác dụng ức chế của con người hoạt động RPTP tyrosine phosphatase thông qua quá trình oxy hóa ưu đãi của Cys-723 trong lĩnh vực thứ hai xúc tác của RPTP hơn nạt oxi- của Cys-433 trong lĩnh vực xúc tác đầu tiên [43], dẫn đến sự hình thành của trái phiếu disulfide Cys Cys giữa các phân tử cũng như một sulfenamide hồi phục theo chu kỳ [44] và ổn định tiếp theo của các RPTP dimer không hoạt động [45]. Yếu tố tăng trưởng tín hiệu sự kiện được thường xuyên kết hợp với sản xuất của ROS được biết đến là phân tử tín hiệu quan trọng [46]. Quá trình oxy hóa và ức chế PTPs bởi ROS xuất hiện là một trong những cơ chế phân tử thông qua đó tăng trưởng yếu tố gây ra ROS sản xuất là điều cần thiết để xuyên ducing và duy trì tín hiệu yếu tố tăng trưởng. 3. Quy chế của PI3K trình truyền tín hiệu bằng ROS Một con đường tín hiệu đóng một vai trò quan trọng trong tế bào sự prolifera- và sự sống còn để đáp ứng với yếu tố tăng trưởng, hormone, và kích thích cytokine là phosphoinositide 3-kinase (PI3K) con đường. Các PI3K, gồm các tiểu đơn vị xúc tác p110 và các tiểu đơn vị quy định P85, được liên kết chặt chẽ với RTKs kích hoạt bởi yếu tố này tăng trưởng khác nhau như biểu bì tăng trưởng Factor (EGF), tiểu cầu-Derived Growth Factor (PDGF), yếu tố tăng trưởng thần kinh (NGF ), insulin, và mạch máu VN- dothelial tăng trưởng Factor (VEGF). PI3K được tuyển dụng để kích hoạt tyrosine- dimer RTK phosphoryl hóa thông qua một miền SH2 ở các tiểu đơn vị quy định PI3K P85. PI3K xúc tác sự tổng hợp của hai sứ giả phosphatidylinositol 3,4,5 triphosphate (PIP3) từ hình. 3. Cơ chế của ROS qua trung gian bất hoạt protein tyrosine phosphatase. Tyrosine kinase, kích hoạt bởi các yếu tố tăng trưởng, các cytokines, và hormone, phosphorylate protein đích. Phosphoryl hóa có thể được đảo ngược bởi phosphatase protein tyrosine (PTP); ROS bất hoạt PTP bởi quá trình oxy hóa của dư lượng cysteine ​​xúc tác dẫn đến sự hình thành của các axit sulfenic ( SOH) trung gian mà có thể hình thành liên kết disulfide hoặc dư lượng sulfenamide. Quá trình oxy hóa hơn nữa các kết quả sulfenic acid trong hình thành của sulfinic ( SO2H) hoặc sulfonic acid ( SO3H), tương đối không thể đảo ngược.