3.3. Safety and toxicityThe use of

3.3. Safety and toxicity
The use of LA as a nutriceutical supplement has increased significantly, and therefore questions
as to its safety and effectiveness have also arisen. While no upper limit for LA consumption
in humans has been established, safe levels for acute oral LA intake have been defined in
animals, with marked differences depending on the species (Table 2). For dogs, a LD50 of
400-500 mg LA/kg b.w. has been reported [32]; however, rats appear to be more tolerant of
LA, as the acute LD50 for this species is >2000 mg/kg b.w. At 2000 mg/kg b.w., some rats
“were reported to show signs of reduced well-being, including sedation, apathy, piloerection,
hunched posture, and/or eye closure. There was no effect of treatment observable on body
weight gain or on gross pathological examination [35].” In the case of chronically administered
LA to male and female rats for four weeks by gavage, a “NOAEL” (no observed adverse effect
level) was calculated to be 61.9 mg LA/kg b.w. per day based on “slight alterations in liver
enzymes as well as histopathological effects on the liver and mammary gland” [35]. Additional
work on long-term (24 month) oral LA supplementation to both male and female rats showed
no adverse effects with regard to weight, histopathology and blood chemistry up to 60 mg/kg
per day LA. However, at a higher chronic dose (180 mg/kg), body weight gain and food
consumption were decreased [35,36], though no gross pathology was evident. On that basis, a
NOAEL of 60 mg/kg/day for long-term LA supplementation in rats was established.
For humans, a number of clinical trials using LA have been undertaken which also assessed
adverse health effects in the participants (Table 3). The ALADIN (I, II, and III), SYDNEY (I
and II), and ORPIL clinical trials used LA supplements up to 2400 mg/day with no reported
adverse effects versus placebo. LA has also been administered intravenously in doses of 600
mg/day for three weeks with no evidence of serious side-effects [37]. Oral doses of 1800 mg
LA (600 mg t.i.d.) for 6 months did not elicit significant adverse effects compared to placebo
[39]. LA has been used in Germany for over 50 years as a therapy for diabetic neuropathy and
retinopathy.
However, despite the evidence attesting to its safety in moderate doses, precautions for the oral
intake of LA have also been voiced. Cakatay et al. conducted a series of experiments in aged
rats with intraperitoneal administration of racemic LA (100 mg/kg b.w./day for 2 weeks) and
showed that this high chronic dose (the equivalent of 5 to 10 grams per day in humans) increased
plasma lipid hydroperoxide levels and oxidative protein damage [48]. LA-mediated protein
damage was noted in rat heart [49] and brain [50] but lipid hydroperoxide levels were
beneficially decreased in both these organs. Apparently in keeping with its metal chelating
abilities (see below), this group noted that LA lowered selenium levels in the serum, heart,
brain, and muscle; manganese was lowered only in the heart, but increased in the brain and
muscle [51]. Thus, while intake of moderate doses of LA have relatively few adverse sideeffects, LA may mediate oxidative insult at higher doses or when administered
intraperitoneally. More research is therefore warranted regarding both the safety and optimal
dose of LA.
4. MECHANISMS OF ACTION
Despite the relatively transient and low cellular accumulation of LA following its oral intake,
numerous studies have now shown that LA elicits an array of cellular actions, ranging from a
potent antioxidant to a metal chelator to a mediator of cell signaling pathways. We will now
discuss evidence for the biochemical interactions of LA with respect to particular cellular
targets, which lead to this diverse mode of action

Kết quả (Việt) 1:

3.3. an toàn và độc tínhSử dụng LA như là một bổ sung nutriceutical đã tăng lên đáng kể, và do đó câu hỏinhư để an toàn và hiệu quả của nó cũng phát sinh. Trong khi không có giới hạn trên cho LA tiêu thụcon người đã được thành lập, mức độ an toàn cho viêm miệng LA lượng đã được xác định trongđộng vật, với sự khác biệt được đánh dấu tùy thuộc vào loài (bảng 2). Cho chó, LD50 của400-500 mg LA/kg BW đã là báo cáo [32]; Tuy nhiên, chuột xuất hiện để khoan dung hơn củaLA, như cấp tính LD50 đối với loài này là > 2000 mg/kg BW Tại 2000 mg/kg BW, một số con chuột"đã được báo cáo cho thấy dấu hiệu giảm phúc lợi, bao gồm an thần, thờ ơ, piloerection,hunched tư thế và / hoặc mắt đóng cửa. Đã có không có hiệu lực của quan sát điều trị trên cơ thểcân hoặc trên tổng kiểm tra bệnh lý [35]." Trong trường hợp của niên quản lýLA cho Nam và nữ chuột trong bốn tuần liền bởi gavage, một "NOAEL" (không có quan sát ảnh hưởng xấu đếncấp độ) đã được tính toán là BW LA/kg 61.9 mg mỗi ngày dựa trên "sự thay đổi trong ganenzyme cũng như các hiệu ứng histopathological trên gan và tuyến vú"[35]. Bổ sunglàm việc lâu dài (24 tháng) miệng LA bổ sung cho cả Nam và nữ chuột cho thấykhông có tác động bất lợi đối với trọng lượng, bệnh và máu hóa lên đến 60 mg/kgmỗi ngày LA. Tuy nhiên, tại một mãn tính liều cao (180 mg/kg), cơ thể tăng cân và thực phẩmtiêu thụ là giảm [35,36], mặc dù không có bệnh lý tổng là điều hiển nhiên. Trên cơ sở đó, mộtNOAEL 60 mg/kg/ngày cho lâu dài LA bổ sung ở chuột được thành lập.Đối với con người, một số thử nghiệm lâm sàng sử dụng LA đã được thực hiện mà cũng đánh giáảnh hưởng sức khỏe bất lợi trong tham gia (bảng 3). ALADIN (I, II và III), SYDNEY (Ivà II), và thử nghiệm lâm sàng ORPIL sử dụng LA bổ sung lên đến 2400 mg/day không có báo cáotác dụng phụ so với giả dược. LA có cũng được quản lý tĩnh mạch ở liều 600mg/ngày trong ba tuần với không có bằng chứng về tác dụng phụ nghiêm trọng [37]. Uống liều 1800 mgLA (600 mg t.i.d.) 6 tháng không elicit tác dụng bất lợi đáng kể so với giả dược[39]. LA đã được sử dụng tại Đức trong hơn 50 năm như là một điều trị cho bệnh tiểu đường đau thần kinh vàbệnh võng mạc.Tuy nhiên, mặc dù các bằng chứng attesting của nó an toàn trong liều lượng vừa phải, cho uống lưu ýlượng của LA cũng được lồng tiếng. Cakatay et al. tiến hành một loạt các thí nghiệm ở người cao niênchuột với lượng hành racemic LA (100 mg/kg b.w./day cho 2 tuần) vàcho thấy rằng này mãn tính liều cao (tương đương với 5-10 gram mỗi ngày ở người) tăng lênPlasma lipid hydroperoxide cấp và thiệt hại oxy hóa protein [48]. Protein do trung gian LAthiệt hại đã được ghi nhận trong trái tim rat [49] và não [50] nhưng lipid hydroperoxide mựccó lợi giảm trong cả hai cơ quan này. Rõ ràng là để phù hợp với các kim loại chelatingnăng lực (xem dưới đây), nhóm này lưu ý rằng LA hạ xuống mức selen trong huyết thanh, trái tim,bộ não, và cơ bắp; mangan được hạ xuống chỉ có ở trung tâm, nhưng tăng lên trong não vàcơ bắp [51]. Vì vậy, trong khi uống các liều lượng vừa phải của LA có tương đối ít các sideeffects xấu, LA có thể dàn xếp oxy hoá xúc phạm ở liều cao hơn hoặc khi quản lýintraperitoneally. Nghiên cứu thêm là do đó bảo hành liên quan đến cả sự an toàn tối ưuliều lượng của LA.4. CƠ CHẾ CỦA HÀNH ĐỘNGMặc dù việc tích lũy di động tương đối thấp và thoáng qua LA sau của nó tiêu thụ bằng miệng,nhiều nghiên cứu đã hiển thị LA elicits một mảng di động hành động, khác nhau, từ mộtchất chống oxy hoá mạnh đến một chelator kim loại để một hòa giải viên của tế bào tín hiệu con đường. Bây giờ, chúng tôi sẽthảo luận về các bằng chứng cho sự tương tác sinh hóa của LA đối với tế bào đặc biệtmục tiêu, dẫn đến chế độ đa dạng này hành động

Kết quả (Việt) 2:

3.3. An toàn và độc tính
Việc sử dụng của LA là một bổ sung nutriceutical đã tăng lên đáng kể, và do đó câu hỏi
như để an toàn và hiệu quả của nó cũng đã phát sinh. Trong khi không có giới hạn trên cho LA tiêu thụ
ở người đã được thành lập, mức độ an toàn cho lượng LA miệng cấp tính đã được xác định trong
động vật, với sự khác biệt đáng kể tùy thuộc vào loài (Bảng 2). Đối với chó, một LD50 của
400-500 mg LA / kg bw đã được báo cáo [32]; Tuy nhiên, chuột xuất hiện để được khoan dung của
LA, như LD50 cấp tính đối với các loài này là> 2000 mg / kg bw Tại 2000 mg / kg bw, một số con chuột
"đã được báo cáo có dấu hiệu giảm phúc lợi, bao gồm an thần, thờ ơ , piloerection,
tư thế gập người, và / hoặc đóng cửa mắt.
Không có tác dụng điều trị quan sát được trên cơ thể tăng cân hoặc trên tổng kiểm tra bệnh lý [35]. "Trong trường hợp kinh niên dùng
LA để con chuột đực và cái trong bốn tuần bằng cách cho ăn bằng ống, một" NOAEL "(không có tác dụng phụ quan sát
mức độ) đã được tính toán là 61,9 mg LA / kg bw mỗi ngày dựa trên "sự thay đổi nhỏ trong gan
enzyme cũng như các hiệu ứng mô bệnh học trên gan và tuyến vú" [35]. Bổ sung
công việc về dài hạn (24 tháng) bổ sung LA miệng cho cả chuột đực và nữ cho thấy
không có tác dụng phụ liên quan đến trọng lượng, mô bệnh học và hóa học trong máu lên đến 60 mg / kg với
mỗi ngày LA. Tuy nhiên, với liều mãn tính cao (180 mg / kg), tăng trọng lượng cơ thể và thực phẩm
tiêu thụ đã giảm [35,36], mặc dù không có bệnh lý gộp là hiển nhiên.
Trên cơ sở đó, một NOAEL 60 mg / kg / ngày để bổ sung LA dài hạn ở chuột đã được thành lập.
Đối với con người, một số thử nghiệm lâm sàng sử dụng LA đã được thực hiện mà cũng đánh giá
tác hại cho sức khỏe trong những người tham gia (Bảng 3). Các ALADIN (I, II, III), SYDNEY (I
và II), và ORPIL thử nghiệm lâm sàng sử dụng bổ sung LA lên tới 2400 mg / ngày không có báo cáo
tác dụng phụ so với giả dược. LA cũng đã được tiêm tĩnh mạch với liều 600
mg / ngày trong ba tuần không có bằng chứng về tác dụng phụ nghiêm trọng [37]. Liều uống 1800 mg
LA (600 mg tid) trong 6 tháng đã không gợi ra tác dụng phụ đáng kể so với giả dược
[39]. LA đã được sử dụng ở Đức trong hơn 50 năm như là một liệu pháp điều trị bệnh thần kinh do tiểu đường và
bệnh võng mạc.
Tuy nhiên, bất chấp những bằng chứng xác nhận sự an toàn của nó với liều lượng vừa phải, biện pháp phòng ngừa cho miệng
ăn của LA cũng đã lên tiếng. Cakatay et al. đã tiến hành một loạt các thí nghiệm ở độ tuổi
con chuột với chính quyền trong phúc mạc của raxemic LA (100 mg / kg bw / ngày trong 2 tuần) và
cho thấy rằng liều này cao mãn tính (tương đương 5-10 gram mỗi ngày ở người) tăng
lipid huyết tương hydroperoxide mức độ thiệt hại và protein oxy hóa [48]. Protein LA qua trung gian
thiệt hại được ghi nhận ở chuột trái tim [49] và não [50] nhưng mức hydroperoxide lipid đã
giảm có lợi trong cả các cơ quan này. Rõ ràng phù hợp với kim loại tạo phức của nó
khả năng (xem dưới đây), nhóm này lưu ý rằng LA hạ mức selen trong huyết thanh, tim,
não, và cơ bắp;
mangan đã được hạ xuống chỉ trong trái tim, nhưng tăng ở não và cơ bắp [51]. Như vậy, trong khi lượng liều vừa phải của LA có tương đối ít dụng phụ bất lợi, LA có thể hòa oxy hóa xúc phạm ở liều cao hơn hoặc khi tiêm
màng bụng. Do đó nghiên cứu thêm được đảm bảo cả về sự an toàn và tối ưu
liều LA.
4. CƠ CHẾ HOẠT ĐỘNG
Mặc dù sự tích tụ tế bào tương đối thoáng và thấp của LA sau ăn uống của mình,
nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng tại LA gợi một mảng của các hành động của tế bào, từ một
chất chống oxy hóa mạnh để một chelate kim loại đến một trung gian hòa giải của đường tế bào hiệu . Bây giờ chúng ta sẽ
thảo luận về bằng chứng cho sự tương tác sinh hóa của LA đối với tế bào đặc biệt với
mục tiêu,

Kết quả (Việt) 3:

3.3.An toàn và độc tínhL. A như bổ sung đã rõ ràng tăng, do đó vấn đềCòn nó an toàn và hiệu quả cũng xuất hiện.Người tiêu dùng không giới hạn và L. AỞ con người đã xây dựng, cấp tính lượng mức độ an toàn của miệng la đã được định nghĩaRõ ràng là động vật, có sự khác biệt tùy thuộc vào loài (Bảng 2).Chó, một LD50400-500 mg / kg thể trọng la reported [32]; tuy nhiên, chuột có vẻ khoan dung.La, là một loài LD50 cấp hơn 2000 mg / kg 2000 mg / kg trọng lượng cơ thể nặng, phần chuột"Báo cáo cho thấy dấu hiệu của phúc lợi giảm, bao gồm thuốc an thần, thờ ơ, dựng lông,Tư thế cúi xuống lưng gù, và / hoặc nhắm mắt.Quan sát cho cơ thể không ảnh hưởng đến chữa trị.Tăng cân hoặc bệnh chủ yếu kiểm tra [35].La của con đực và con cái. Con chuột bao tử liên tục xung quanh nó, "NOAEL (chưa được quan sát thấy tác dụng độc hại".Mức độ phân biệt 61.9 mg / kg) cho kg / ngày. La nhẹ dựa trên "gan thay đổiEnzyme và gan và mô vú Pathology Effect [35].ThêmVề lâu dài (24 tháng) miệng la bổ sung làm con đực và con cái. Con chuột cho thấyKhông có ảnh hưởng xấu về trọng lượng, bệnh lý học và hóa học tổ chức máu lên đến 60 mg / kg.Mỗi la.Tuy nhiên, ở liều cao hơn kinh niên (180 mg / kg), tăng cân và thức ăn.Người tiêu dùng giảm [35,36], dù không có bệnh lý thay đổi nguyên tắc rõ ràng.Và trên cơ sở đó mộtVề lâu dài, Los Angeles, bổ sung cho chuột 60 mg / kg / ngày, hay được thành lập.Đối với con người, một số thử nghiệm lâm sàng sử dụng La đã tiến hành đánh giá.Những người tham gia ảnh hưởng sức khỏe xấu của (bảng 3).ALADIN (I, II, III), Sydney (tôiVà II), và orpil thử nghiệm lâm sàng bằng la bổ sung đến 2400 mg / ngày. Không có báo cáo vềCác phản ứng với.La cũng đã cho 600 lượng thuốc tiêm tĩnh mạchMg / ngày cho ba tuần, không có tác dụng phụ nghiêm trọng của chứng. [37].Liều thuốc cho 1.800 mgLa (600 mg/d) trị 6 tháng không gây ra tác dụng phụ rõ ràng hơn với[39].La đã được dùng ở Đức. Hơn 50 năm với tư cách là một loài và điều trị bệnh tiểu đường bệnh thần kinhBệnh võng mạc.Tuy nhiên, mặc dù có bằng chứng chứng minh nó an toàn ở liều vừa phải, vì miệng các biện pháp phòng ngừaLượng của L. A cũng được bộc lộ.Cakatay et al.Đã tiến hành một loạt các thí nghiệm, tuổi già.Trong khoang bụng tiêm racemic la Group (100 mg / kg thể trọng / ngày, 2 tuần)Cho thấy sự mãn tính liều cao (tương đương với 5 đến 10 gram mỗi ngày con người) tăngMức độ oxi hóa lipid và protein huyết tương Bằng peroxide thương [48].Los Angeles độc đạo của proteinThiệt hại chỉ ở chuột tim. [49] và [50] nhưng mức độ lipid não Bằng peroxideỞ những cơ quan đều có ích giảm.Rõ ràng, để giữ nó chelating kim loại.Khả năng (bên dưới), nên đội chỉ ra rằng mức độ huyết thanh giảm, L. A Selen, tim.Bộ não và cơ bắp; mangan chỉ giảm trong não và tim, nhưng tăng lên.Cơ bắp. [51].Do đó, ở L. A đã ăn phải liều trung bình tương đối ít tác dụng phụ, La có thể độc đạo của tổn thương oxy hóa hay khi ở liều cao cho thuốcCeliac tiêm.Vì vậy, nhiều nghiên cứu an toàn và nhất là cần thiết.La liều lượng.4.Cơ chế tác dụngMặc dù tương đối thấp ngắn ngủi và tích lũy lượng tế bào sau khi La miệng,Nhiều nghiên cứu cho thấy, sự hoạt động của tế bào, La từ một mảng,Chống oxy hóa mạnh với kim loại chất tạo phức qua trung gian tế bào của tín hiệu dẫn đường.Bây giờ chúng ta sẽThảo luận về đặc điểm sinh học tế bào của L. A và tương tác với nhau bằng chứng.Mục tiêu, dẫn đến những hành động của chế độ đa dạng