Calreticulin is a functionally comp

Calreticulin is a functionally complex Ca2+ binding protein localized primarily in the
endoplasmic reticulum (ER) but is also found in the nucleus, cell membranes and extracellular
matrix.(1) Calreticulin gene (CALR) is located on chromosome 19p13.2 and contains 9 exons
and spans 4.2 kb. CALR knockout mice are born dead and display impaired cardiac development
whereas post-natal over-expression also leads to cardiac defects.(2, 3) Calreticulin protein
consists of three domains: amino terminal N-domain (residues 1 to 180), central proline-rich Pdomain (residues 181 to 290) and carboxyl terminal C-domain (residues 291 to 400).
Functionally, calreticulin is believed to participate in Ca2+homeostasis, handling of misfolded
proteins, cell adhesion, immune response to caner, phagocytosis and signaling.(4-13) Abnormal
expression of calreticulin has been described in various cancers.(12, 14-16) CALR promoter
point mutations have previously been described in schizoaffective disorders.(17)
In December, 2013, two groups reported novel CARL mutations (exon 9 deletions and
insertions) in JAK2 or MPL unmutated primary myelofibrosis (PMF) and essential
thrombocythemia (ET).(18, 19) In one of the two studies,(19) among 1107 patient samples with
myeloproliferative neoplasms (MPN), CALR mutations were not seen in polycythemia vera (PV;
n=382) but seen in ET (25%; n=311) and PMF (35%; n=203). CALR mutations were mutually
exclusive of JAK2 or MPL mutations. Accordingly, the authors included 211 additional
JAK2/MPL-unmutated cases and found CALR mutational frequencies in JAK2/MPL-negative
disease to be 67% in ET (n=289) and 88% in PMF (n=120). CALR mutations were not detected
in acute myeloid leukemia (AML; n=254), myelodysplastic syndromes (MDS; n=73), chronic
myelomonocytic leukemia (CMML; n=64) or chronic myeloid leukemia (CML; n=45). Three
© 2014 Macmillan Publishers Limited. All rights reserved.
4
patients (13%) with RARS-T (n=24) displayed CALR mutations and all three were JAK2/MPLnegative. In ET, CALR, compared to JAK2, mutations were associated with lower hemoglobin
level, lower leukocyte count, higher platelet count, lower risk of thrombosis and better survival.
In PMF, the association was with lower leukocyte count, higher platelet count and better
survival.(19)
In the second study,(18) CALR mutations were first identified in 26 of 151 patients with
MPN, including 48 PV, 62 ET and 39 PMF. As was the case in the aforementioned study, CALR
mutations occurred only in JAK2/MPL-unmutated cases (26 of 31 such cases with ET or PMF).
In a follow-up study, none of 217 patients with PV or 41 with post-PV MF harbored CALR
mutations. These mutations were also absent in JAK2/MPL-mutated ET (n=138), post-ET MF
(n=18) or PMF (n=97). On the other hand, mutational frequencies were 71%, 56% and 86% in
JAK2/MPL-unmutated ET (n=112), PMF (n=32) or post-ET MF (n=14), respectively. The
authors also detected CALR mutations in MDS (8.3%; n=120), CMML (3%; n=33), atypical
CML (3.4%; n=29) but not in CML (n=28), AML (n=48), systemic mastocytosis (n=114),
eosinophilic disorder (n=2), “idiopathic” erythrocytosis (n=5), transient abnormal myelopoiesis
(n=10), lymphoid malignancies (n=287) or solid tumors (n=502). In ET, CALR, compared to
JAK2, mutations were associated with higher platelet counts, lower hemoglobin level and
increased incidence of fibrotic transformation.
All CALR mutations seen so far in MPN involve exon 9 and were somatic insertions or
deletions; two mutations variants (type 1 and type 2)(19) were the most frequent: type 1
(L367fs*46) resulted from 52 bp deletion and was more frequent in PMF and type 2
(K385fs*47) resulted from 5-bp TTGTC insertion. In one of the two studies, these two common
variants accounted for 53% and 32% of all mutant CALR and only 3 patients were homozygous
© 2014 Macmillan Publishers Limited. All rights reserved.
5
for CALR mutations and all three displayed K385fs*47.(19) Several other distinct variants were
seen infrequently. All CALR mutations resulted in one base pair reading frame shift and a
significantly altered the C-terminal that includes loss of most of the acidic domain and KDEL
signal (ER retention motif comprised of lysine, aspartic acid, glutamic acid and leucine).
Additional laboratory studies revealed the stem cell origination of CALR mutations and did not
reveal altered distribution of the mutant protein in the ER or Golgi apparatus.(18)
Overexpression of the most frequent CALR deletion in Ba/F3 cell lines caused cytokineindependent growth and activation of signal transducer and activator of transcription 5 that was
sensitive to pharmacologic JAK2 inhibition.(19)
The current study of 254 Mayo Clinic patients defines the clinical, cytogenetic and
molecular correlates of CALR mutations in PMF and compares overall and leukemia-free
survival in the absence (triple-negative) or presence of CALR, JAK2 or MPL mutations. The
intent is to confirm the seminal observations from the above-mentioned t

Kết quả (Việt) 1:

Calreticulin là một chức năng phức tạp Ca2 + ràng buộc protein bản địa hoá chủ yếu trong cácmạng lưới (ER) nhưng cũng là tìm thấy trong nhân, màng tế bào và ngoại bàoma trận. (1) Calreticulin gen (CALR) nằm trên nhiễm sắc thể 19p13.2 và chứa 9 exonvà kéo dài 4.2 kb. CALR loại trực tiếp con chuột được sinh ra chết và hiển thị phát triển suy timtrong khi sau khi sinh biểu hiện hơn cũng dẫn đến Khuyết tật tim. (2, 3) Calreticulin proteinbao gồm ba lĩnh vực: thiết bị đầu cuối amino N-miền (dư lượng 1-180), Trung tâm proline giàu Pdomain (dư lượng 181 để 290) và carboxyl thiết bị đầu cuối C-miền (dư lượng 291-400).Chức năng, calreticulin được cho là tham gia vào Ca2 + homeostasis, xử lý gậpprotein, tế bào bám dính, các phản ứng miễn dịch để caner, phagocytosis và tín hiệu. Bất thường (4-13)biểu hiện của calreticulin đã được mô tả trong bệnh ung thư khác nhau. (12, 14-16) CALR promoterđột biến điểm trước đó đã được mô tả trong các chứng rối loạn. (17)Vào tháng 12, năm 2013, hai nhóm báo cáo tiểu thuyết CARL đột biến (exon 9 xoá vàinsertions) tại JAK2 hoặc MPL unmutated chính myelofibrosis (PMF) và tinhthrombocythemia (ET). (18, 19) Trong một trong hai studies,(19) trong số 1107 mẫu bệnh nhân vớiung myeloproliferative (MPN), đột biến CALR đã không được thấy trong có vera (PV;n = 382) nhưng nhìn thấy ở ET (25%; n = 311) và PMF (35%; n = 203). CALR đột biến đã loại trừ lẫn nhauđộc quyền của đột biến của JAK2 hoặc MPL. Theo đó, các tác giả bao gồm 211 bổ sungJAK2/MPL-unmutated trường hợp và tìm thấy các tần số mutational CALR JAK2/MPL-tiêu cựcbệnh được 67% trong ET (n = 289) và 88% trong PMF (n = 120). Đột biến CALR không được phát hiệntrong bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính (AML; n = 254), hội chứng myelodysplastic (MDS; n = 73), mãn tínhbệnh bạch cầu myelomonocytic (CMML; n = 64) hoặc bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính (CML; n = 45). Ba© 2014 Macmillan nhà xuất bản giới hạn. Tất cả các quyền.4bệnh nhân (13%) với RARS-T (n = 24) được hiển thị CALR đột biến và tất cả ba đã JAK2/MPLnegative. Ở ET, CALR, so với JAK2, đột biến đã được liên kết với thấp hemoglobincấp, thấp hơn các tính bạch cầu, cao tính tiểu cầu, giảm nguy cơ huyết khối và tốt hơn sự sống còn.Ở PMF, Hiệp hội là với số lượng bạch cầu thấp, cao tính tiểu cầu và tốt hơnsự sống còn. (19)Trong study,(18) thứ hai đột biến CALR đã lần đầu tiên được xác định trong 26 của bệnh nhân 151MPN, bao gồm 48 PV, 62 ET và 39 PMF. Như là trường hợp trong nghiên cứu nói trên, CALRđột biến xảy ra chỉ trong trường hợp JAK2/MPL-unmutated (26 của 31 các trường hợp như vậy với ET hoặc PMF).Trong một nghiên cứu theo dõi, không ai trong số các bệnh nhân 217 với PV hoặc 41 với bài-PV MF harbored CALRđột biến. Những đột biến đã cũng không có ở JAK2/MPL-đột biến ET (n = 138), bài-ET MF(n = 18) hoặc PMF (n = 97). Mặt khác, mutational tần số là 71%, 56% và 86% trongJAK2/MPL-unmutated ET (n = 112), PMF (n = 32) hoặc đăng bài-ET MF (n = 14), tương ứng. Cáctác giả cũng phát hiện CALR đột biến trong MDS (8,3%; n = 120), CMML (3%; n = 33), không điển hìnhCML (3,4%; n = 29) nhưng không có trong CML (n = 28), AML (n = 48), mastocytosis hệ thống (n = 114),rối loạn eosinophilic (n = 2), "idiopathic" erythrocytosis (n = 5), thoáng qua bất thường myelopoiesis(n = 10), khối u ác tính bạch huyết (n = 287) hoặc các khối u rắn (n = 502). Ở ET, CALR, so vớiJAK2, đột biến đã được liên kết với cao số lượng tiểu cầu, hemoglobin cấp thấp hơn vàtăng tỷ lệ chuyển đổi fibrotic.Tất cả các đột biến CALR thấy cho đến nay trong MPN liên quan đến exon 9 và đã là thêm vào Soma hoặcXoá; Phiên bản hai đột biến (loại 1 và loại 2)(19) là thường xuyên nhất: loại 1(L367fs * 46) phát sinh từ 52 bp xóa và là nhiều hơn nữa thường xuyên trong PMF và loại 2(K385fs * 47) phát sinh từ 5-bp TTGTC chèn. Trong một trong hai nghiên cứu, phổ biến haibiến thể chiếm 53% và 32% của tất cả đột biến CALR và chỉ có 3 bệnh nhân được màu© 2014 Macmillan nhà xuất bản giới hạn. Tất cả các quyền.5cho CALR đột biến và cả ba Hiển thị K385fs * 47. (19) một số các biến thể khác biệt khácnhìn thấy thường xuyên. Tất cả CALR đột biến đã dẫn đến một cặp cơ sở đọc thay đổi khung và mộtđáng kể thay đổi C-nhà ga bao gồm mất mát của hầu hết tên miền có tính axit và KDELtín hiệu (ER duy trì motif bao gồm lysine, aspartic axít, axít glutamic và leucine).Bổ sung các phòng thí nghiệm nghiên cứu tiết lộ nguyên tế bào gốc của CALR đột biến và khôngtiết lộ thay đổi phân phối của protein đột biến trong ER hoặc bộ máy Golgi. (18)Tế xóa CALR thường xuyên nhất trong Ba/F3 di động đường gây ra tăng trưởng cytokineindependent và kích hoạt của bộ biến tín hiệu và kích hoạt phiên mã 5 đãnhạy cảm với pharmacologic JAK2 ức chế. (19)Nghiên cứu của 254 Mayo Clinic bệnh nhân xác định lâm sàng, cytogenetic vàphân tử tương quan CALR đột biến ở PMF và so sánh tổng thể và miễn phí bệnh bạch cầusự sống còn trong sự vắng mặt (ba âm) hoặc sự hiện diện của CALR, JAK2 hoặc MPL đột biến. Cácmục đích là để xác nhận các quan sát hội thảo từ t nói trên