‡ Enantioselectivity of Drug Action

‡ Enantioselectivity of Drug Action Many drugs are racemates, including β- blockers, nonsteroidal anti-inflammatory agents, as well as the anticholinergic benze- timide (A). A racemate consistsof amolecule and its corresponding mirror image which, like the left and right hands, cannot be superimposed. Such chiral (“handed”) pairs of molecules are referred to as enantiomers. Typically, chirality is due to a single carbon (C) atom bonded to four different substitu- ents (asymmetric carbon atom). Enantiomer- ism is a special case of stereoisomerism. Nonchiral stereoisomers are called diaste- reomers (e.g., quinidine/quinine). Bond lengths in enantiomers, but not nec- essarily diastereomers, are the same. There- fore, enantiomers possess similar physico- chemical properties (e.g., solubility, melt- ing point) and both forms are usually obtained in equal amounts by chemical syn- thesis. As a result ofenzymaticactivity, how- ever, only one of the enantiomers is usually found in nature. In solution, enantiomers rotate the plane of oscillation of linearly polarized light in oppositedirections;hencetheyarereferred to as “dextro-rotatory” or “levo-rotatory,” designated by the prefixes d- or (+)- andl- or (–)-,respectively.The direction ofrotation gives no clue concerning the spatial struc- ture of enantiomers. The absolute configura- tion, as determined by certain rules, is described by the prefixes (S)- and (R)-. In some compounds, designation as the D- and L-forms is possible by reference to the structure of D- andL-glyceraldehyde. For drugs to exert biological actions, con- tact with reaction partners in the body is required. When the reaction favors one of the enantiomers, enantioselectivity is ob- served.
Enantioselectivity of afnity. If a receptor has sites for three of the substituents (sym- bolized in B by a cone, sphere, and cube) on the asymmetric carbon to attach to, only one
of the enantiomers will have optimal fit. Its af nity will then be higher. Thus, dexetimide displays an af nity at the muscarinic ACh receptors almost 10 000 times (p.104) that of levetimide;andatβ-adrenoceptors(S)-(–)- propranolol has an af nity 100 times that of the (R)-(+) form.
Enantioselectivity of intrinsic activity. The mode of attachment at the receptor also de- termines whether an effect is elicited; and whether or not a substance has intrinsic ac- tivity, i.e., acts as an agonist or antagonist. For instance, (–)-dobutamine is an agonist at β-adrenoceptors, whereas the (+)-enantio- mer is an antagonist.
Inverse enantioselectivity at another re- ceptor. An enantiomer may possess an un- favorable configuration at one receptor that may, however, be optimal for interaction with another receptor. In the case of dobut- amine, the (+)-enantiomer has af nity at β- adrenoceptors that is 10 times higher than that of the (–)-enantiomer, both having ago- nist activity. However, the α-adrenoceptor stimulant action is due to the (–)-form (see above). As described for receptor interactions, enantioselectivity may also be manifested in drug interactions with enzymes and transport proteins. Enantiomers may dis- play different af nities and reaction veloc- ities.
Conclusion. The enantiomers of a racemate can differ suf ciently in their pharmacody- namic and pharmacokinetic properties to constitute two distinct drugs.
62 Drug–Receptor Interaction

Kết quả (Việt) 1:

Enantioselectivity của ma túy của hành động nhiều loại thuốc là racemates, bao gồm cả β-chặn, thuốc chống viêm đại lý, cũng như anticholinergic benze-timide (A). Một amolecule racemate consistsof và hình ảnh phản chiếu tương ứng mà, như bên trái và tay phải, không thể được chồng. Chiral ("tay") cặp như vậy của các phân tử được gọi là enantiomers. Thông thường, chirality là do một nguyên tử duy nhất carbon (C) liên kết với 4 khác nhau substitu-ents (không đối xứng cacbon nguyên tử). Enantiomer-ism là một trường hợp đặc biệt của đồng phân lập thể. Nonchiral stereoisomers danh xưng trong tiếng Pháp là diaste-reomers (ví dụ: quinidine/quinin). Trái phiếu độ dài ở enantiomers, nhưng không nec-essarily diastereomers, đều giống nhau. Đó-fore, các enantiomers có tính chất lý hóa học tương tự (ví dụ, độ hòa tan, tan chảy-ing điểm) và cả hai hình thức thường thu được ở khối lượng bằng nhau của hóa chất syn-luận án. Kết quả là ofenzymaticactivity, làm thế nào - bao giờ hết, chỉ là một trong các enantiomers thường được tìm thấy trong tự nhiên. Trong dung dịch, enantiomers xoay mặt phẳng dao động của tuyến tính phân cực ánh sáng trong oppositedirections; hencetheyarereferred đến như "dextro một" hoặc "levo-một," định bởi tiền tố d - hoặc (+) - xét - hoặc (-)-, tương ứng. Ofrotation hướng cung cấp cho không có đầu mối liên quan đến không gian ture struc của enantiomers. Tuyệt đối của configura-tion, được xác định bởi quy tắc nhất định, được mô tả bởi các tiền tố (S) - và (R)-. Trong một số hợp chất này, tên gọi là các D-L-hình thức và có thể bởi tham chiếu đến cấu trúc của D-xét-glyceraldehyde. Thuốc để phát huy các hành động sinh học, con-tact với phản ứng đối tác trong cơ thể là cần thiết. Khi phản ứng ủng hộ một trong các enantiomers, enantioselectivity là ob-phục vụ.Enantioselectivity of afnity. If a receptor has sites for three of the substituents (sym- bolized in B by a cone, sphere, and cube) on the asymmetric carbon to attach to, only oneof the enantiomers will have optimal fit. Its af nity will then be higher. Thus, dexetimide displays an af nity at the muscarinic ACh receptors almost 10 000 times (p.104) that of levetimide;andatβ-adrenoceptors(S)-(–)- propranolol has an af nity 100 times that of the (R)-(+) form.Enantioselectivity of intrinsic activity. The mode of attachment at the receptor also de- termines whether an effect is elicited; and whether or not a substance has intrinsic ac- tivity, i.e., acts as an agonist or antagonist. For instance, (–)-dobutamine is an agonist at β-adrenoceptors, whereas the (+)-enantio- mer is an antagonist.Inverse enantioselectivity at another re- ceptor. An enantiomer may possess an un- favorable configuration at one receptor that may, however, be optimal for interaction with another receptor. In the case of dobut- amine, the (+)-enantiomer has af nity at β- adrenoceptors that is 10 times higher than that of the (–)-enantiomer, both having ago- nist activity. However, the α-adrenoceptor stimulant action is due to the (–)-form (see above). As described for receptor interactions, enantioselectivity may also be manifested in drug interactions with enzymes and transport proteins. Enantiomers may dis- play different af nities and reaction veloc- ities.Conclusion. The enantiomers of a racemate can differ suf ciently in their pharmacody- namic and pharmacokinetic properties to constitute two distinct drugs.62 Drug–Receptor Interaction

Kết quả (Việt) 2:

?? Enantioselectivity của Action thuốc Nhiều loại thuốc là racemates, bao gồm cả thuốc chẹn β-, các thuốc chống viêm không steroid, cũng như các timide benze- anticholinergic (A). Một racemate consistsof amolecule và hình ảnh phản chiếu tương ứng của nó, giống như tay trái và phải, không thể xếp chồng. Chiral ("tay không") cặp phân tử như vậy được gọi là đồng phân đối. Thông thường, đối xứng là do một đơn carbon (C) nguyên tử liên kết với bốn huynh substitu- khác nhau (nguyên tử cacbon bất đối xứng). Ism Enantiomer- là một trường hợp đặc biệt của stereoisomerism. Lập thể Nonchiral được gọi là reomers diaste- (ví dụ, quinidine / quinine). Bond độ dài trong đồng phân đối, nhưng không nec- essarily diastereomers, đều giống nhau. Do vậy, đồng phân đối có tính chất hóa học tương tự physico- (ví dụ, độ hòa tan, điểm ing melt-) và cả hai hình thức này thường thu được khối lượng bằng nhau của luận án hội chứng hóa học. Như một kết quả ofenzymaticactivity, tuy nhiên, chỉ có một trong các đồng phân đối thường được tìm thấy trong tự nhiên. Trong giải pháp, đồng phân đối quay mặt phẳng dao động của ánh sáng phân cực tuyến tính trong oppositedirections; hencetheyarereferred là "xoay từ trái sang phải" hoặc "Levo-luân", được chỉ định bởi các tiền tố d- hoặc (+) - andl- hoặc (-) -, respectively.The hướng ofrotation cho không có mối liên quan đến ture trúc không gian của các đồng phân đối. Tion configura- tuyệt đối, được xác định bởi các quy tắc nhất định, được mô tả bởi các tiền tố (S) - và (R) -. Trong một số hợp chất, chỉ định là D- và L-hình thức có thể bằng cách tham chiếu đến cấu trúc của D- andL-glyceraldehyde. Đối với thuốc để gây những hành động sinh học, phơi nhiễm thường xuyên với các đối tác phản ứng trong cơ thể là cần thiết. Khi phản ứng thuận lợi cho một trong các đồng phân đối, enantioselectivity là quan sát được.
Enantioselectivity của afnity. Nếu một thụ thể có các trang web cho ba nhóm thế (sym- bolized trong B bằng một hình nón, hình cầu, và khối lập phương) trên cacbon bất đối xứng để đính kèm vào, chỉ có một
trong những đồng phân đối sẽ có tối ưu phù hợp. Af cộng của nó sau đó sẽ cao hơn. Như vậy, dexetimide hiển thị một cộng af tại các thụ thể muscarinic ACh gần 10 000 lần (p.104) của levetimide; andatβ-adrenoceptors (S) - (-) - propranolol có một cộng af 100 lần so với (R) - (+) hình thức.
Enantioselectivity hoạt động nội tại. Các phương thức tập tin đính kèm tại thụ cũng de- termines dù một hậu quả được gợi ra; và có hay không một chất có tivity ac- nội tại, tức là, hoạt động như một chất chủ vận hoặc đối kháng. Ví dụ, (-) - Dobutamine là một chất chủ vận β-adrenoceptors tại, trong khi (+) - mer enantio- là một chất đối kháng.
Inverse enantioselectivity tại một ceptor lại. An enantiomer có thể sở hữu một cấu hình thuận lợi un- tại một thụ thể có thể, tuy nhiên, được tối ưu cho sự tương tác với thụ thể khác. Trong trường hợp của amin dobut-, các (+) - enantiomer có cộng af tại β- adrenoceptors đó là cao hơn so với 10 lần (-) - enantiomer, cả hai có ago- hoạt động NIST. Tuy nhiên, những hành động kích thích α-adrenoceptor là do (-) - hình thức (xem ở trên). Như đã mô tả cho các tương tác thụ, enantioselectivity cũng có thể biểu hiện tương tác thuốc với các enzyme và các protein vận chuyển. Enantiomers có thể thảo chơi các cộng af khác nhau và nhà chức phản ứng veloc-.
Kết luận. Các đồng phân đối của một racemate có thể khác so với nguyên bản ciently trong namic và dược tính pharmacody- của họ để tạo thành hai loại thuốc khác nhau.
62 Drug-thụ Interaction