SNP data can predict CVD: individua

SNP data can predict CVD: individuals with more deleterious variants experience CVD at a younger age24,95. Furthermore, the relationships between genotype and CVD risk seem to be independent of single lipoprotein measurements, suggesting that subtle effects might be lost in a measurement made at a single point in time and are instead integrated over a patient’s lifetime. A related question is whether genetic testing can improve the ability to predict CVD, using standard criteria such as increased area under the receiver operating characteristic (ROC) curve, a standard approach to evaluate the clinical usefulness of a laboratory test. This has been demonstrated for some SNPs that are associated with CHD96, although larger and more extensive replication cohorts, validation studies and demonstration of the
consistency of markers across populations are required before such tests can be considered clinically. Despite the attractiveness of genetic markers, established biomarkers such as plasma LDL cholesterol level already represent the integration of many genetic and environmental effects — many of which are unknown and immeasurable. even with ‘complete’ genomic information, confounders such as genetic pleiotropy, epistasis, influence of genetic background, epigenetic mechanisms (such as methylation) and gene–environment interactions need to be considered. Despite the current limitations of using genetic factors to diagnose or predict the plasma lipid profile, it is likely that the identification of genetic determinants will have several practical implications.
Drug development and design. The association signal of HMGCR from GwA studies of LDL cholesterol illustrates the validity of this approach for the identification of molecular targets and pathways. Although common HMGCR SNPs had only a ~2–3% effect on LDL cholesterol in GwA studies, pharmacologic targeting of this enzyme with statin drugs can reduce LDL cholesterol by 50% or more59. Furthermore, inter-individual differences in response to statin drugs are associated with a common alternatively spliced variant of HMGCR97. Thus, other genes from GwA studies with comparably small effects at the population level might similarly point to targets for drugs that will have significant clinical efficacy59. GwA studies showed that APOB and PCSK9 SNPs are associated with small variations in LDL cholesterol; each of these genes is currently being targeted for LDL cholesterol reduction using RNA-based interference strategies98,99. In addition, the association of CETP with HDL cholesterol in GwA studies confirmed the relevance of the pathway involving CeTP; indeed, several inhibitors of CeTP are being developed to raise HDL cholesterol, although not without concerns about their efficacy and risk100. Although the decisions to develop inhibitors of APOb, PCSK9 and CeTP preceded the recent GwA results, the consistency of data across monogenic, resequencing, animal and now GwA studies increases confidence in these targets. The findings also raise the possibility that targeting other novel loci found in GwA studies might be effective for modulating plasma lipoproteins. Finally, resequencing studies that identify LOF mutations in new genes in patients with favourable lipoproteins should identify therapeutic targets for pharmacologic inhibition or knockdown strategies.
Nosology of lipoprotein disorders. The identification of molecular genetic determinants could help to revise current biochemical-based classification systems, such as the wHO International Classification of Diseases (ICD) phenotypes (BOX 1; TABLe 1). For instance, 40–60% of subjects with HLP type 2b, 3, 4 or 5 carry one of two APOA5 variants — S19w (serine to tryptophan conversion at amino acid 19) or -1131T>C (T to C conversion at nucleotide position –1131) — whereas only ~15% of

Kết quả (Việt) 2:

Dữ liệu SNP có thể dự đoán bệnh tim mạch: các cá nhân có hại hơn các biến thể trải nghiệm CVD ở age24,95 trẻ. Hơn nữa, các mối quan hệ giữa kiểu gen và nguy cơ bệnh tim mạch dường như là độc lập của các phép đo lipoprotein duy nhất, cho thấy hiệu ứng tinh tế có thể bị mất trong một phép đo thực hiện tại một thời điểm duy nhất và được thay vì tích hợp trong suốt quãng đời của bệnh nhân. Một câu hỏi liên quan là liệu thử nghiệm di truyền có thể cải thiện khả năng dự đoán bệnh tim mạch, sử dụng các tiêu chí chuẩn như khu vực tăng dưới nhận hoạt động đặc trưng (ROC) đường cong, một cách tiếp cận tiêu chuẩn để đánh giá tính hiệu lâm sàng của một thử nghiệm trong phòng thí nghiệm. Điều này đã được chứng minh cho một số SNPs có liên quan với CHD96, mặc dù đội quân nhân rộng lớn hơn và rộng hơn, nghiên cứu xác nhận và trình diễn của
quán mốc ở quần thể được yêu cầu trước khi xét nghiệm như vậy có thể được xem xét về mặt lâm sàng. Mặc dù sự hấp dẫn của các marker di truyền, chỉ thị sinh học thành lập như mức cholesterol LDL huyết tương đã được đại diện cho sự hội nhập của nhiều hiệu ứng di truyền và môi trường - trong đó có nhiều không rõ và vô lượng. ngay cả với 'hoàn toàn' thông tin di truyền, yếu tố gây nhiễu như pleiotropy di truyền, át gene, ảnh hưởng của các nền tảng di truyền, cơ chế biểu sinh (như methyl hóa) và tương tác gen-môi trường cần phải được xem xét. Mặc dù có những hạn chế hiện nay của việc sử dụng các yếu tố di truyền để chẩn đoán hoặc dự đoán lipid huyết tương, có khả năng là việc xác định các yếu tố quyết định di truyền sẽ có nhiều ý nghĩa thiết thực.
Phát triển thuốc và thiết kế. Các tín hiệu liên kết của HMGCR từ các nghiên cứu Gwa cholesterol LDL minh họa các giá trị của phương pháp này cho việc xác định các mục tiêu phân tử và các con đường. Mặc dù HMGCR chung SNPs chỉ có một tác dụng ~ 2-3% cholesterol LDL trong các nghiên cứu Gwa, nhắm mục tiêu dược lý của enzyme này với các thuốc statin có thể làm giảm cholesterol LDL bằng 50% hoặc more59. Hơn nữa, sự khác biệt giữa các cá nhân để đáp ứng với các thuốc statin được liên kết với một biến thể cách khác ghép chung của HMGCR97. Do đó, các gen khác từ các nghiên cứu với các hiệu ứng nhỏ tương đối ở mức độ quần Gwa có thể tương tự trỏ đến mục tiêu cho thuốc mà sẽ có efficacy59 lâm sàng đáng kể. Các nghiên cứu cho thấy Gwa apo B và PCSK9 SNPs được kết hợp với sự thay đổi nhỏ trong cholesterol LDL; mỗi gen hiện đang được nhắm mục tiêu để giảm cholesterol LDL bằng strategies98,99 RNA can thiệp dựa trên. Ngoài ra, sự kết hợp của CETP với cholesterol HDL trong các nghiên cứu Gwa khẳng định sự liên quan của con đường liên quan đến CETP; thực sự, một số thuốc ức chế CETP đang được phát triển để làm tăng cholesterol HDL, mặc dù không phải không có những lo ngại về tính hiệu quả và risk100 của họ. Mặc dù quyết định để phát triển các thuốc ức chế apo B, PCSK9 và CETP trước những kết quả gần đây Gwa, tính nhất quán của dữ liệu qua monogenic, resequencing, động vật và bây giờ nghiên cứu Gwa tăng sự tự tin trong các mục tiêu này. Những phát hiện này cũng đưa ra khả năng nhắm mục tiêu loci cuốn tiểu thuyết khác được tìm thấy trong các nghiên cứu Gwa thể có hiệu quả cho điều chỉnh lipoprotein trong huyết tương. Cuối cùng, nghiên cứu resequencing mà xác định đột biến LOF trong gen mới ở bệnh nhân có lipoprotein thuận lợi nên xác định mục tiêu điều trị ức chế dược hoặc các chiến lược đánh ngã.
Khoa phân loại bệnh rối loạn lipoprotein. Việc xác định các yếu tố quyết định di truyền phân tử có thể giúp đỡ để sửa lại các hệ thống hiện tại sinh hóa dựa trên phân loại, chẳng hạn như phân loại của WHO quốc tế của bệnh (ICD) kiểu hình (BOX 1; Bảng 1). Ví dụ, 40-60% các môn học với các loại HLP 2b, 3, 4 hoặc 5 mang một trong hai biến thể APOA5 - S19w (serine để chuyển đổi tryptophan ở amino axit 19) hoặc -1131T> C (T để chuyển đổi C ở vị trí nucleotide -1131) - trong khi chỉ có ~ 15%