FGFR1c. Physiological FGF19 signall

FGFR1c. Physiological FGF19 signalling requires the presence of βKlotho, a membrane protein expressed in the liver and white adipose tissue, whose exact function in FGFR-mediated FGF19 signalling is being explored.58,59 FGF19-responsive receptors FGFR4 and FGFR1c are receptor tyrosine kinases that exert their effects on target gene expression via activation of signalling cascades including the mitogen-activated protein kinase pathway.59 FGF19 regulates bile acid synthesis via downregulation of CYP7A1 expression in a SHP-dependent way.60 As hepatic FXR can directly downregulate CYP7A1 expression via the induction of SHP, this mechanism seems redundant. However, tissue-specific Fxr-knockout models have shown that under normal conditions the intestinal Fxr–Fgf15 axis is more important for downregulation of hepatic Cyp7a1 than hepatic Fxr–Shp in mice.61
Apart from its role in bile acid homeostasis, postprandial actions of FGF19 include inhibition of gluconeogenesis and stimulation of glycogen synthesis.62 These metabolic actions resemble that of insulin with a notable exception that FGF19 does not stimulate hepatic lipogenesis.63 FGF19 reduces key enzymes and regulators of hepatic lipid syn- thesis.64 Studies using Fgf15–/– mice revealed that Fgf15 is involved in gallbladder relaxation. Human FGF19 can take over this function in Fgf15–/– mice.65 Whether FGF19 is also involved in relaxation of the human gallbladder is currently unknown. Evidence indicates that FGF19 has anti-inflammatory actions66 and has a role in liver regen- eration.67 Human, but not mouse, bile contains substan- tial amounts of FGF19, produced in the biliary tree and in the gallbladder;68 its presence in bile might provide anti-inflammatory protection to the bile ducts.
FGF19 and FGF19-inducing drugs have potential for a number of therapeutic applications. However, FGF19 transgenic mice develop HCC.69 Although this finding could be because of supraphysiological circulating levels, FGF19 might be procarcinogenic.70 This undesired activity can be eliminated by replacement of a 7-amino-acid stretch that comprises an FGFR4 interaction domain. This engi- neered variant retains the metabolic functions of FGF19, but is devoid of mitogenic activity.71

Transmembrane G protein-coupled receptor
TGR5 is highly expressed in the gallbladder and bile duct epithelial cells, brown adipose tissue, muscle, intestine, kidney, placenta and brain (Figure 2). In the liver, TGR5 is expressed in sinusoidal endothelial cells, bile duct epi- thelial cells and Kupffer cells, but not in hepatocytes.72–74 LCA is the strongest natural agonist of TGR5, but TGR5 also responds to (un)conjugated deoxycholic acid, CDCA, UDCA and cholic acid26,27 (Table 1). Oleanolic acid from olive tree leaves is a nonsteroidal selective TGR5 agonist,75 whereas INT-77776 (6-ethyl-23(S)-methyl-CDCA) is a semi-synthetic TGR5 agonist (Figure 3).

Kết quả (Việt) 1:

FGFR1c. sinh lý FGF19 hệ thống đòi hỏi sự hiện diện của βKlotho, một protein màng bày tỏ trong các gan và trắng mô mỡ, mà chức năng chính xác trong FGFR trung gian FGF19 báo hiệu đang là thụ thể explored.58,59 đáp ứng FGF19 FGFR4 và FGFR1c là thụ tyrosine kinase phát huy ảnh hưởng của chúng trên biểu hiện gen mục tiêu thông qua kích hoạt của hệ thống thác bao gồm kích hoạt mitogen protein kinase pathway.59 FGF19 quy định tổng hợp acid mật qua downregulation CYP7A1 có thể biểu hiện trong một way.60 phụ thuộc vào SHP như gan FXR trực tiếp downregulate CYP7A1 biểu hiện qua cảm ứng của SHP, cơ chế này có vẻ thừa. Tuy nhiên, dành riêng cho mô Fxr-vòng loại trực tiếp mô hình đã chỉ ra rằng trong điều kiện bình thường Fxr-Fgf15 trục đường ruột là quan trọng cho downregulation gan Cyp7a1 hơn Fxr-Shp gan trong mice.61Ngoài vai trò của nó trong bile axit homeostasis, sau ăn hành động của FGF19 bao gồm sự ức chế của gluconeogenesis và sự kích thích của glycogen synthesis.62 những hành động trao đổi chất giống như rằng Insulin với một ngoại lệ đáng chú ý FGF19 không kích thích gan lipogenesis.63 FGF19 làm giảm enzyme quan trọng và điều chỉnh độ gan lipid syn-thesis.64 nghiên cứu bằng cách sử dụng Fgf15-/-chuột tiết lộ rằng Fgf15 là tham gia vào túi mật thư giãn. FGF19 con người có thể mất hơn chức năng này trong Fgf15-/-mice.65 liệu FGF19 cũng được tham gia vào thư giãn của túi mật của con người là hiện nay không rõ. Bằng chứng cho thấy rằng FGF19 có actions66 chống viêm và có một vai trò trong gan regen-eration.67 con người, nhưng không phải con chuột, mật có chứa substan - chướng một lượng FGF19, sản xuất trong cây mật và túi mật; 68 của nó hiện diện trong mật có thể cung cấp bảo vệ chống viêm ống dẫn mật.FGF19 và FGF19-inducing thuốc có tiềm năng cho một số ứng dụng điều trị. Tuy nhiên, những con chuột biến đổi gen FGF19 phát triển HCC.69 mặc dù tìm kiếm này có thể là do supraphysiological lưu hành cấp, FGF19 có thể procarcinogenic.70 hoạt động không mong muốn này có thể được loại bỏ bằng cách thay thế một trải dài 7-amino-acid này bao gồm một tên miền tương tác FGFR4. Engi-neered Phiên bản này giữ lại các chức năng trao đổi chất của FGF19, nhưng là không có mitogenic activity.71Màng G protein kết hợp thụ thểTGR5 cao được thể hiện trong túi mật và ống mật chủ tế bào biểu mô, mô mỡ nâu, cơ bắp, ruột, thận, nhau thai và não bộ (hình 2). Ở gan, TGR5 được thể hiện trong tế bào nội mô Sin, ống mật epi-thelial các tế bào và các tế bào Kupffer, nhưng không phải ở hepatocytes.72–74 LCA agonist tự nhiên mạnh nhất của TGR5, nhưng TGR5 cũng đáp ứng (un) chia deoxycholic axit, CDCA, UDCA và cholic acid26, 27 (bảng 1). Acid Oleanolic từ lá cây ô liu là một TGR5 chọn lọc loại agonist, 75 trong khi INT-77776 (6-ethyl-23(S)-methyl-CDCA) là một tổng hợp bán TGR5 agonist (hình 3).

Kết quả (Việt) 2:

FGFR1c. Sinh lý FGF19 tín hiệu đòi hỏi sự hiện diện của βKlotho, một protein màng tế bào thể hiện trong mô gan và mỡ trắng, mà chính xác chức năng trong FGFR qua trung gian FGF19 tín hiệu đang được explored.58,59 thụ FGF19 đáp ứng FGFR4 và FGFR1c là thụ thể tyrosine kinase gây tác hiệu ứng của họ về biểu hiện gen mục tiêu thông qua kích hoạt các tín hiệu thác bao gồm các protein kinase pathway.59 FGF19 mitogen-activated quy định tổng hợp acid mật qua ức chế tuyến yên của biểu CYP7A1 trong một way.60 SHP-phụ thuộc Như FXR gan có thể trực tiếp downregulate biểu CYP7A1 qua sự cảm ứng của SHP, cơ chế này có vẻ dư thừa. Tuy nhiên, các mô hình Fxr-knockout mô cụ thể đã chỉ ra rằng trong điều kiện bình thường trục Fxr-Fgf15 ruột là quan trọng hơn để ức chế tuyến yên của Cyp7a1 gan hơn gan Fxr-SHP trong mice.61
Ngoài vai trò trong homeostasis acid mật, các hành động sau ăn của FGF19 bao gồm ức chế gluconeogenesis và sự kích thích của glycogen synthesis.62 Những tác động chuyển hóa giống mà của insulin với một ngoại lệ đáng chú ý là FGF19 không kích thích gan lipogenesis.63 FGF19 giảm enzyme quan trọng và điều chỉnh lipid gan hội chứng thesis.64 nghiên cứu sử dụng Fgf15- / - chuột cho thấy Fgf15 là tham gia vào các túi mật thư giãn. FGF19 con người có thể đi qua chức năng này trong Fgf15 - / - mice.65 Dù FGF19 cũng tham gia vào sự hồi phục của túi mật của con người hiện vẫn chưa biết. Bằng chứng cho thấy rằng FGF19 có actions66 chống viêm và có một vai trò trong regen- gan eration.67 con người, nhưng không phải con chuột, mật có chứa một lượng substan- tiềm của FGF19, sản xuất trong đường mật và túi mật; 68 sự hiện diện của nó trong mật có thể cung cấp bảo vệ chống viêm ống mật.
FGF19 và thuốc FGF19-inducing có tiềm năng cho một số ứng dụng điều trị. Tuy nhiên, FGF19 chuột chuyển gen phát triển HCC.69 Mặc dù phát hiện này có thể là do mức độ lưu hành supraphysiological, FGF19 có thể procarcinogenic.70 hoạt động không mong muốn này có thể được loại bỏ bằng cách thay thế một đoạn 7-amino-axit bao gồm một miền tương tác FGFR4. Đây engi- biến neered giữ lại các chức năng trao đổi chất của FGF19, nhưng là không có các activity.71 mitogenic

màng G protein-coupled receptor
TGR5 được có mặt trong các tế bào biểu mô túi mật và ống mật, mô mỡ nâu, cơ bắp, ruột, thận, nhau thai và não (Hình 2). Trong gan, TGR5 được thể hiện trong các tế bào nội mô hình sin, ống mật gây dịch thelial tế bào và các tế bào Kupffer, nhưng không phải trong hepatocytes.72-74 LCA là agonist tự nhiên mạnh nhất của TGR5, nhưng TGR5 cũng đáp lại (un) liên hợp axit deoxycholic , CDCA, UDCA và acid26,27 cholic (Bảng 1). Axit oleanolic từ lá cây ô liu là một lựa chọn TGR5 agonist không steroid, 75 trong khi INT-77.776 (6-etyl-23 (S) metyl-CDCA) là một TGR5 agonist bán tổng hợp (Hình 3).