Protective mechanisms and immune ev

Protective mechanisms and immune evasion in
pre-erythrocytic immunity
Antibodies
The most abundant protein on the sporozoite is the CS protein. With the thrombospondin related adhesive protein, it
participates in binding to liver cells and is the target of neutralising antibodies [28]. The immunodominant CS B-cell
epitope recurs in tandem and is highly conserved within each
plasmodial species [29]. Protection does not consistently correlate with anti-CS antibody levels in malaria-exposed
individuals [30,31] or immunised volunteers [32]. No vaccine
has induced strong sterile immunity based on the induction of
anti-CS antibodies alone [2,5,33].
The immunology of malaria infection
Magdalena Plebanski* and Adrian VS Hill†
CD8+ T cells
In murine models and in human volunteers, injection with
irradiated sporozoites — arrested at the liver stage of infection — protects against a subsequent challenge with
untreated sporozoites. Mouse cell-depletion and cell-transfer experiments, as well as experiments utilising knockout
mice, have shown this protection to be largely mediated by
IFN-γ-secreting, rather than lytic, CD8+ T lymphocytes
[3]. Vaccination strategies other than immunization with
irradiated sporozoites, notably potent prime/boost strategies to pre-erythrocytic antigens, can also confer complete
protection against liver stage infection but only upon induction of high numbers of IFN-γ-secreting T cells [3,34–37].
Migration patterns may also influence the ability of T cell
to confer protection during the liver stage [38,39].
The hepatocyte does not normally express co-stimulatory
molecules necessary for naïve T cell activation [40,41]. High
levels of IL-10 that are present in the liver may further hinder T cell priming by hepatocytes [42]. Sporozoites may also
be processed for class I presentation by dendritic cells, providing an alternative route for priming CD8+ T cells in vivo
(M Plebanski, unpublished data). Although CD8+ T cells are
found infrequently in humans [9,20–22,43], epidemiological
data suggest that they act on the parasite in vivo. Thus, the
class I MHC allele HLA-B*53 is associated with protection
against severe malaria in West Africa [8] and HLA-B*35 individuals have increased co-habitation of parasites expressing
specific HLA-B*35-binding T cell epitopes [11]. The latter
is associated with inhibition of T cell priming via altered
peptide ligand (APL)-mediated antagonism [16]. Interfering
with the induction of protective T cell responses by APLmediated antagonism may maintain a population of exposed
but functionally ‘naïve’ hosts. This immune evasion strategy
is more powerful than the selection of epitopes that fail to
bind MHC or to cross-react, since it prevents the emergence
of alternative target epitopes [11,44]. Interference with T
cell priming by APL-mediated antagonism generates defective effector T cells, capable of proliferation in response to
antigen but not of killing or of producing potentially protective liver-stage cytokines such as IFN-γ or TNF-α [16]. In
addition the same P. falciparum CD8+ T cell APL epitopes
capable of mutual interference with T cell priming (cp26 and
cp29) are antagonistic for cytotoxic memory T cells from
malaria-exposed donors, effectively abolishing their lytic
activity [11,16].
CD4+ T cells
IFN-γ-mediated liver stage protection can also be mediated by cells such as CD4+ T cells [45–49,50•], NK cells [51]
and γδ T cells [52,53]. The human RTS,S vaccine induces
high levels of IFN-γ-secreting CS-specific CD4+ T cells
and is protective in naïve volunteers [32,54]. High polymorphism in CS coincides with the immunodominant
CD4+ T cell epitope region (Th2R), suggesting in vivo
immune selection pressure [23]. Indeed, Th2R variants
show limited cross-reactivity in ELISPOT assays of IFN-γ
secretion; moreover, IL-10 rather than IFN-γ secretion by
T cells is promoted in response to specific natural variant
Th2R epitopes and epitope combinations [12•]. IL-10
downregulates MHC class II molecules on antigen-presenting cells (APCs), inhibits nitric oxide production,
prevents T cell priming and proliferation, and suppresses
the production of cytokines such as IFN-γ, TNF-α,
GM-CSF and LT by T cells [42,55,56]. Thus IL-10-inducing, APL-bearing strains may generally benefit the parasite
population. A study of malaria-infected children and adults
in Gabon observed many IL-10-producing CD4+ and CD8+
T cells co-expressing IFN-γ [57,58]. Such cells may provide
a fertile ground for parasite-driven immune modulation

Kết quả (Việt) 1:

Cơ chế bảo vệ và miễn dịch trốn trongkhả năng miễn dịch trước erythrocyticKháng thểProtein phong phú nhất trên sporozoite là CS protein. Với thrombospondin liên quan đến protein chất kết dính, nótham gia vào các liên kết đến các tế bào gan và là mục tiêu của các neutralising kháng thể [28]. Immunodominant CS B-cellepitope tái phát song song và cao được bảo tồn trong mỗiplasmodial loài [29]. Bảo vệ một cách nhất quán không tương quan với mức độ kháng thể anti-CS trong tiếp xúc với bệnh sốt rétcá nhân [30,31] hoặc tình nguyện viên chủng [32]. Không có thuốc chủng ngừađã gây ra miễn dịch vô trùng mạnh mẽ dựa trên cảm ứng củakháng thể Anti-CS một mình [2,5,33].Miễn dịch học của nhiễm trùng bệnh sốt rétMagdalena Plebanski * và Adrian VS Hill†Tế bào CD8 + TTrong các mô hình và tình nguyện viên của con người, phun vớichiếu xạ sporozoites-bị bắt ở giai đoạn gan nhiễm-bảo vệ chống lại một thách thức tiếp theo vớikhông được điều trị sporozoites. Chuột thí nghiệm suy giảm tế bào và tế bào-chuyển giao, cũng như thí nghiệm sử dụng loại trực tiếpchuột, đã cho thấy sự bảo hộ này chủ yếu được điều tiết bởiIFN-γ-tiết, chứ không phải lytic, tế bào lympho CD8 + T[3]. tiêm phòng chiến lược khác với tiêm chủng vớichiếu xạ sporozoites, thủ tướng/boost mạnh đáng chú ý là chiến lược với kháng nguyên trước erythrocytic, cũng có thể bàn thảo hoàn chỉnhbảo vệ chống lại nhiễm trùng gan giai đoạn, nhưng chỉ khi cảm ứng cao số lượng tế bào T IFN-γ-tiết [3,34 – 37].Di chuyển mẫu cũng có thể ảnh hưởng đến khả năng của các tế bào Tđể bàn thảo bảo vệ gan giai [38,39].Hepatocyte là không bình thường thể hiện cácCác phân tử cần thiết để kích hoạt tế bào T [40,41] ngây thơ. Caomức độ IL-10 có mặt trong gan có thể tiếp tục cản trở tế bào T mồi bởi hepatocytes [42]. Sporozoites cũng có thểchế biến cho các lớp tôi trình bày bởi các tế bào đuôi gai, cung cấp một tuyến đường thay thế cho lớp sơn lót CD8 + các tế bào T tại vivo(M Plebanski, chưa công bố dữ liệu). Mặc dù các tế bào CD8 + Ttìm thấy thường xuyên ở người [9,20-22,43], Dịch tễ họcdữ liệu cho thấy rằng họ hành động trên ký sinh trùng tại vivo. Vì vậy, cáclớp tôi MHC allele HLA - B * 53 được liên kết với bảo vệchống lại bệnh sốt rét trầm trọng ở Tây Phi [8] và HLA - B * 35 cá nhân có tăng đồng cư ký sinh trùng bày tỏcụ thể ràng buộc HLA-B * 35 tế bào T epitopes [11]. Loại thứ hailà liên quan với sự ức chế tế bào T mồi thông qua thay đổipeptide ligand (APL)-trung gian antagonism [16]. Can thiệpvới cảm ứng bảo vệ các tế bào T phản ứng bằng cách APLmediated antagonism có thể duy trì một số dân tiếp xúcnhưng chức năng 'ngây thơ' máy chủ. Chiến lược này trốn miễn dịchlà mạnh hơn so với các lựa chọn của epitopes mà khôngràng buộc MHC hoặc cross-react, do nó ngăn ngừa sự xuất hiệncủa các mục tiêu thay thế epitopes [11,44]. Sự can thiệp với Ttế bào mồi bởi antagonism APL qua trung gian tạo ra khiếm khuyết effector tế bào T, có khả năng phổ biến vũ khí để đáp ứng vớikháng nguyên nhưng không giết người hay sản xuất có khả năng bảo vệ gan giai đoạn phân bào như IFN-γ hoặc TNF-α [16]. ỞNgoài ra cùng P. falciparum CD8 + T di động APL epitopeskhả năng của các can thiệp lẫn nhau với tế bào T mồi (cp26 vàCP29) đang đối nghịch cho tế bào bộ nhớ độc tế bào Tbệnh sốt rét tiếp xúc với các nhà tài trợ, có hiệu quả bãi của lytichoạt động [11,16].Tế bào CD4 + TBảo vệ trung gian IFN-γ gan giai đoạn cũng có thể được trung gian của các tế bào như tế bào CD4 + T [45-49, 50•], NK các tế bào [51]và các tế bào γδ T [52,53]. Con người RTS, S vắc xin gây ramức độ cao của các tế bào đặc trưng CS IFN-γ-tiết CD4 + Tvà được bảo vệ trong tình nguyện viên ngây thơ [32,54]. Đa hình cao trong CS trùng với immunodominantCD4 + T di động epitope vùng (Th2R), gợi ý tại vivomiễn dịch lựa chọn các áp lực [23]. Thật vậy, các phiên bản Th2RHiển thị hạn chế cross-reactivity trong ELISPOT thử nghiệm của IFN-γtiết; hơn nữa, chứ không phải là IFN-γ tiết của IL-10Tế bào T đang xúc tiến để đáp ứng với các biến thể tự nhiên cụ thểTh2R epitopes và epitope kết hợp [12•]. IL-10downregulates MHC lớp II phân tử trên trình bày kháng nguyên tế bào (APC), ức chế sản xuất oxit nitric,ngăn chặn tế bào T mồi và phổ biến, và ngăn chặnsản xuất phân bào như IFN-γ, TNF-α,GM-CSF và LT bởi tế bào T [42,55,56]. Do đó IL-10-inducing, APL-mang chủng thường lợi ký sinh trùngdân số. Một nghiên cứu của trẻ em nhiễm bệnh sốt rét và người lớnở Gabon quan sát nhiều sản xuất IL-10 CD4 + và CD8 +Các tế bào T đồng bày tỏ IFN-γ [57,58]. Những tế bào có thể cung cấpmột mặt đất màu mỡ cho ký sinh trùng-driven điều chế miễn dịch

Kết quả (Việt) 2:

Cơ chế bảo vệ và trốn miễn dịch ở
hệ miễn dịch trước hồng cầu
kháng thể
protein có nhiều nhất trên các thoi trùng là loại protein CS. Với các protein kết dính thrombospondin liên quan, nó
tham gia vào những tế bào gan và là mục tiêu của các kháng thể trung hòa [28]. Các immunodominant CS B-cell
epitope tái song song và được gìn giữ trong mỗi
loài plasmodial [29]. Bảo vệ không luôn tương quan với-CS chống hàm lượng kháng thể trong bệnh sốt rét tiếp xúc
cá nhân [30,31] hoặc tình nguyện được tiêm chủng [32]. Vaccine
đã gây miễn dịch vô trùng mạnh dựa trên sự cảm ứng của
mình chống CS kháng thể [2,5,33].
Các miễn dịch của bệnh sốt rét
Magdalena Plebanski * và Adrian Hill VS †
tế bào T CD8 +
Trong các mô hình chuột và ở người tình nguyện, tiêm với
các thoi trùng chiếu xạ - bị bắt ở giai đoạn gan nhiễm - bảo vệ chống lại một thách thức tiếp theo với
các thoi trùng không được điều trị. Chuột tế bào suy giảm và di chuyển các thí nghiệm, cũng như các thí nghiệm sử dụng loại trực tiếp
chuột, đã cho thấy sự bảo vệ này được truyền bá rộng rãi bởi
IFN-γ-tiết, chứ không phải là lytic, CD8 + T tế bào lympho
[3]. Chiến lược tiêm khác hơn là chủng ngừa với
các thoi trùng chiếu xạ, thủ đáng chú ý mạnh / chiến lược thúc đẩy để tiền hồng cầu kháng nguyên, cũng có thể liên hoàn
bảo vệ chống lại bệnh gan giai đoạn nhưng chỉ khi cảm ứng của một số lượng lớn các tế bào T IFN-γ-tiết [3,34- 37].
mô hình di cư cũng có thể ảnh hưởng đến khả năng của các tế bào T
để trao bảo vệ trong gan giai đoạn [38,39].
các tế bào gan thường không thể hiện đồng kích thích
các phân tử cần thiết cho ngây thơ hoạt hóa tế bào T [40,41]. Cao
cấp của IL-10 được hiện diện trong gan có thể tiếp tục cản trở mồi tế bào T bằng tế bào gan [42]. Thoi trùng cũng có thể
được xử lý cho lớp tôi trình bày bởi các tế bào đuôi gai, cung cấp một lộ trình thay thế cho sơn lót tế bào CD8 + T trong cơ thể
(M Plebanski, dữ liệu chưa công bố). Mặc dù tế bào CD8 + T được
tìm thấy thường xuyên ở người [9,20-22,43], dịch tễ
dữ liệu cho thấy rằng họ hành động trên các ký sinh trùng trong cơ thể. Do đó,
lớp tôi MHC alen HLA-B * 53 được gắn với bảo vệ
chống lại bệnh sốt rét nặng ở Tây Phi [8] và HLA-B * 35 cá nhân đã tăng chung sống của ký sinh trùng thể hiện
cụ thể HLA-B * 35-ràng buộc tế bào T epitope [11]. Sau này
có liên quan với sự ức chế của tế bào T mồi qua thay đổi
peptide ligand (APL) đối kháng qua trung gian [16]. Can thiệp
với sự cảm ứng của phản ứng tế bào T bảo vệ do đối kháng APLmediated có thể duy trì dân số tiếp xúc với
các host 'ngây thơ' nhưng chức năng. Chiến lược trốn miễn dịch này
là mạnh hơn so với lựa chọn của các epitope mà không
ràng buộc MHC hoặc để phản ứng chéo, vì nó ngăn chặn sự xuất hiện
của các epitope mục tiêu thay thế [11,44]. Can thiệp với T
cell mồi do đối kháng APL qua trung gian tạo ra các tế bào effector khiếm khuyết T, có khả năng tăng sinh để đáp ứng với
kháng nguyên nhưng không giết hoặc sản xuất có khả năng bảo vệ các cytokine gan giai đoạn như IFN-γ hoặc TNF-α [16]. Trong
Ngoài P. falciparum CD8 + T epitope tế bào APL cùng
có khả năng can thiệp lẫn nhau với mồi tế bào T (cp26 và
cp29) là đối kháng cho các tế bào bộ nhớ độc tế bào T từ
các nhà tài trợ sốt rét tiếp xúc, bãi bỏ một cách hiệu quả lytic của họ
hoạt động [11,16].
CD4 + tế bào T
IFN-γ-qua trung gian bảo vệ gan giai đoạn cũng có thể được trung gian bởi các tế bào như tế bào CD4 + T [45-49,50 •], các tế bào NK [51]
và γδ tế bào T [52,53]. RTS con người, vaccine S gây ra
nồng độ cao của các tế bào IFN-γ-tiết CS-cụ thể CD4 + T
và là bảo vệ trong các tình nguyện viên ngây thơ [32,54]. Đa hình cao trong CS trùng với immunodominant
CD4 + T khu vực tế bào epitope (Th2R), cho thấy trong cơ thể
miễn dịch áp lực chọn lọc [23]. Thật vậy, Th2R biến thể
chương trình hạn chế phản ứng chéo trong các xét nghiệm ELISpot của IFN-γ
tiết; Hơn nữa, IL-10 chứ không phải là IFN-γ tiết bởi
tế bào T được đẩy mạnh để đáp ứng với biến thể tự nhiên cụ thể
epitope Th2R và kết hợp epitope [12 •]. IL-10
giảm bài xuất phân tử MHC lớp II trên các tế bào trình diện kháng nguyên (APC), ức chế sản xuất oxit nitric,
ngăn mồi tế bào T và phổ biến, và ngăn chặn
việc sản xuất các cytokine như IFN-γ, TNF-α,
GM-CSF và LT bởi tế bào T [42,55,56]. Như vậy IL-10-inducing, chủng APL-mang chung có thể có lợi cho ký sinh trùng
dân. Một nghiên cứu về trẻ em sốt rét nhiễm và người lớn
trong Gabon quan sát từ nhiều CD4 + và CD8 + IL-10 sản xuất
tế bào T đồng thể hiện IFN-γ [57,58]. Các tế bào này có thể cung cấp
một mảnh đất màu mỡ cho điều chế miễn dịch ký sinh trùng-driven