structure–activity relationship stu

structure–activity relationship studies, minor differences in ligand structure can lead to either agonist or antag- onist activity. Full or partial agonist binding to AR is influenced by stereoisomeric conformation as well as by steric and electronic effects of the substituents. Molecular modeling of N-arylpropionamide AR ligands was used in conjunction with pharmacology, pharmacodynamics, pharmacokinetics, and metabolism to examine and opti- mize structural properties.
Results from in vitro and in vivo animal studies suggest that the therapeutic promise of SARMs as treatment for muscle wasting, osteoporosis, hormonal male contracep- tion, BPH, or other conditions associated with aging or androgen deficiency—without unwanted side effects associ- ated with testosterone—may be soon realized (92). The AR specificity and lack of steroidal-related side effects clearly distinguish these drugs from their steroidal predecessors and open the door for expanded clinical use of androgens. As the molecular mechanisms of action of SARMs on tar- get tissues become more fully understood, the discovery of novel SARMs and expansion into broader therapeu- tic applications will be more feasible. Currently, research concerning SARMs is in preclinical discovery and the early phase of clinical development with the expectations that SARMs, with the beneficial pharmacologic activity of androgens without the unwanted side effects, will provide individual patients who have various androgen-dependent disorders with a significantly improved quality of life.

TREATMENT OF PROSTATIC DISEASES
Diseases of the prostate represent some of the greatest threats to men’s health. Incidence rates for BPH esca- late rapidly with age, from approximately 50% of men at age 50 years to approximately 90% at age 90 years in the United States. Drugs that inhibit the metabolism of testosterone to DHT (i.e., 5-reductase inhibitors) (93) or block urethral constriction (-adrenergic recep-


develop BPH within their lifetime. Although the cause of BPH is not well understood, it occurs mainly in older men, and it does not develop in men whose testes were removed before puberty. As men age, the concentra- tion of free testosterone in the blood decreases due to increases in SHBG, while the concentrations of estradiol increase due to aromatization in adipose tissue. Animal studies have suggested that BPH may result from the increased concentration of estradiol or DHT within the gland, which promotes cell growth (96). Men who do not produce DHT do not develop BPH (97).
The symptoms of BPH stem from obstruction of the urethra by an enlarged prostate and the gradual loss of bladder function, which results in incomplete emptying of the bladder. The symptoms of BPH vary, but the most common symptoms involve changes or problems with urination. The typical symptoms of BPH are obstructive (e.g., poor urine stream, dribbling, and large residual urine volume) and irritative (e.g., hesitancy, increased frequency of urination, and nocturia), which can signifi- cantly compromise the quality of life for men. The enlarg- ing prostate increases the adrenergic tone of the prostate in patients with BPH, which results in further tightening of the urethra. When partial obstruction is present, urinary retention also can be brought on by alcohol, cold tem- peratures, a long period of immobility, or the ingestion of over-the-counter cold or allergy medicines that contain a sympathomimetic decongestant drug or anticholinergics. Severe BPH can cause serious problems over time, including urinary retention and strain on the bladder, which can lead to urinary tract infections, bladder or kid-
ney damage, bladder stones, and incontinence.
Before and during adulthood, DHT plays a critical role in determining prostate size, and multiple lines of evidence suggest the importance of DHT in the develop- ment of BPH (98,99). For instance, BPH does not develop in males with certain type 2 5-reductase mutations or in males with very low levels of androgen because of pre-

tor antagonists) (94) are used as

1
front-line

treatment

pubertal castration or hypopituitarism-related hypogo-

for urinary obstruction associated with BPH. Surgery is also commonly performed as treatment for early-stage prostate cancer (i.e., prostatectomy) and transurethral resection of the prostate, making these some of the most common surgeries performed on men.
Prostate cancer is the most common noncutaneous cancer and remains the second leading cause of death from cancer in American men (95). Androgen recep- tor antagonists (i.e., antiandrogens) and gonadotropin- releasing hormone (LHRH) analogs are routinely used for medical management of patients with early-stage prostate cancer, whereas patients with advanced prostate cancer are treated with anticancer chemotherapy.

Benign Prostatic Hyperplasia
BPH is the noncancerous proliferation of the prostate gland. The major problem associated with BPH is lower urinary tract symptoms. Approximately 80% of men will

nadism. Moreover, clinical treatment of BPH either by
chemical or surgical castration or by type 2 5-reductase inhibitor (e.g., finasteride or dutasteride) induces apopto- sis of epithelial cells, which in turn significantly decreases the volume of the prostate (99). Recently, the role of age- dependent changes in the intraprostatic hormonal envi- ronment in the development of BPH was evaluated (93). Despite the aging-related decrease in testosterone and intraprostatic DHT production, an increased estradiol/ DHT ratio was observed in the aging human prostate, which can be relevant to the development of BPH. Furthermore, estradiol is capable of inducing precan- cerous lesions and prostate cancer in aging dogs (100). Therefore, TRT in older men raises concern regarding acceleration of BPH and/or prostate cancer.
Surgical procedures often are used to reduce a large prostate mass, but there are early pharmacologic treatments for BPH including -adrenergic blockers, 5-reductase inhibitors, and phytotherapy.




The -adrenergic antagonists treat the increased adrenergic tone of the sympathetic nervous system by relaxing the muscles at the neck of the bladder and in the prostate, thereby reducing the pressure on the ure- thra and increasing the flow of urine (94). They do not cure BPH but, rather, help to alleviate some of the symp- toms. Approximately 60% of men find that symptoms improve significantly within the first 2 to 3 weeks of treat- ment with an -antagonist. Alfuzosin, tamsulosin, and

uroselectivity for this receptor subtype. Thus, alfuzosin (an aminoquinazoline), tamsulosin (an N-substituted, catecholamine-related sulfonamide), and silodosin (a substituted indole carboxamide) were designed for the treatment of BPH (Fig. 40.13) (99). Doxazosin and tera- zosin, along with prazosin, originally were used as anti- hypertensives but also were found to be effective for the treatment of BPH based on their common mechanism of action. Comparisons of the affinities (Ki, nmol/L) of the

silodosin are used exclusively as first-line -adrenergic

1A-adrenoceptor antagonists (Table 40.3) did not show

antagonists for the treatment of BPH, while doxazosin

substantial differences for the quinazoline 

1A-antago-

and terazosin have also been used to treat high blood
pressure. Prazosin, another -antagonist, is not indi-

nists (alfuzosin, doxazosin, and terazosin) but some uro-
selectivity for tamsulosin and silodosin (94,102,103). In

cated for the treatment of BPH. Tamsulosin, alfuzosin,

vivo studies showed that those 

1A-adrenoceptor antago-

and silodosin are uroseletive -adrenergic antagonists
developed specifically to treat BPH.
The 5-reductase inhibitors work by suppressing the

nists without in vitro adrenoceptor subtype selectivity,
such as alfuzosin and doxazosin, showed uroselectivity (terazosin was not uroselective), whereas tamsulosin,

production of intraprostatic DHT, thereby reducing the

which exhibited in vitro selectivity for the 

1A-adreno-

size of the prostate (93). Finasteride and dutasteride are
the most commonly used drugs for this purpose. Unlike
-antagonists, 5-reductase inhibitors are able to reverse BPH to some extent and so may delay the need for sur- gery. Several months of treatment may be needed before the benefit is noticed.

ceptor, did not show the expected in vivo uroselectivity
(104). Silodosin, the most recent addition to this class of drugs, showed both in vitro and in vivo uroselectivity. However, these differences between in vitro and in vivo studies suggest that these drugs modify urethral pres- sures in a manner that is not directly correlated with their

selectivity for the cloned 

1A-adrenoceptor subtypes. It is

1-Adrenergic Antagonists

apparent that the existing 

1A-adrenoceptor antagonists

MECHANISM OF ACTION -Adrenoceptors are widely distrib-
uted in the human body and play important physiologic

have different in vivo pharmacologic profiles that are not yet predictable from their receptor based on the cur-

roles (see Chapter 10). Of the three -adrenoceptor sub-
types (, , and ), -adrenoceptors, expressed

rent state of knowledge regarding the 
classification (104).

1A-adrenoceptor

in prostate and urethral tissue, and -adrenoceptors,
expressed mainly in the detrusor muscle of the bladder and the sacral region of the spinal cord, have been shown mediate smooth muscle contraction and antagonists pro- vide relief from the symptoms of BPH. The vast majority of -adrenoceptors expressed in the prostate are of the
 (70%) and subtypes (27%).  -Adrenoceptor is known to be important in the regulati

Kết quả (Việt) 2:

nghiên cứu mối quan hệ cấu trúc hoạt động, khác biệt nhỏ trong cơ cấu phối tử có thể dẫn đến một trong hai agonist hoặc antag- hoạt động onist. Đầy đủ hoặc một phần ràng buộc để AR agonist bị ảnh hưởng bởi cấu stereoisomeric cũng như bởi các hiệu ứng về không gian và điện tử của các nhóm thế. Mô hình phân tử của N-arylpropionamide ligand AR đã được sử dụng kết hợp với dược, dược lực, dược động học, và sự trao đổi chất để kiểm tra và tính chất cấu trúc đa hóa opti-.
Kết quả từ in vitro và in vivo nghiên cứu động vật cho thấy hứa hẹn trị liệu của SARMs như điều trị cho cơ bắp lãng phí, loãng xương, nội tiết tố tion tránh thai nam, rầy nâu, hoặc các điều kiện khác liên quan đến lão hóa hoặc androgen do thiếu không có tác dụng phụ không mong muốn liên quan chặt chẽ với testosterone-có thể được sớm nhận ra (92). Các đặc AR và thiếu tác dụng phụ steroid liên quan đến phân biệt rõ ràng các thuốc này từ những người tiền nhiệm của họ steroid và mở ra cánh cửa cho mở rộng sử dụng lâm sàng của androgen. Như các cơ chế phân tử của hành động của SARMs về kế hoạch cả các mô trở nên hiểu đầy đủ hơn, việc phát hiện SARMs mới và mở rộng vào các ứng dụng rộng hơn therapeu- tic sẽ khả thi hơn. Hiện nay, nghiên cứu liên quan đến SARMs là trong phát hiện tiền lâm sàng và giai đoạn đầu phát triển lâm sàng với sự mong đợi mà SARMs, với các hoạt động dược lý có lợi của androgen mà không có tác dụng phụ không mong muốn, sẽ cung cấp cho bệnh nhân nào có nhiều rối loạn androgen phụ thuộc với một cải thiện đáng kể chất lượng cuộc sống. ĐIỀU TRỊ BỆNH tuyến tiền liệt Bệnh tuyến tiền liệt đại diện cho một số trong những mối đe dọa lớn nhất đối với sức khỏe nam giới. Tỷ lệ mới cho BPH esca- cuối nhanh chóng với độ tuổi, từ khoảng 50% nam giới ở độ tuổi 50 năm tới khoảng 90% ở độ tuổi 90 năm tại Hoa Kỳ. Những thuốc ức chế sự chuyển hóa của testosterone thành DHT (thuốc ức chế tức, 5-reductase) (93) hoặc chặn niệu đạo co thắt (-adrenergic recep- phát triển BPH trong cuộc đời của họ. Mặc dù nguyên nhân của BPH chưa được hiểu đúng, nó xảy ra chủ yếu ở nam giới lớn tuổi, và nó không phát triển ở nam giới có tinh hoàn đã được gỡ bỏ trước tuổi dậy thì. Khi đàn ông có tuổi, sự phân nồng độ testosterone tự do trong máu giảm do sự gia tăng SHBG, trong khi nồng độ estradiol tăng do thơm trong nghiên cứu động vật mỡ mô. đã gợi ý rằng BPH có thể là kết quả từ sự tập trung tăng của estradiol hoặc DHT trong tuyến, trong đó khuyến khích sự tăng trưởng tế bào (96). Những người đàn ông không sản xuất DHT không phát triển BPH (97). Các triệu chứng của gốc BPH từ tắc nghẽn niệu đạo do phì đại tuyến tiền liệt và mất dần chức năng bàng quang, mà kết quả trong rỗng không đầy đủ của bàng quang. Các triệu chứng của BPH khác nhau, nhưng các triệu chứng phổ biến nhất liên quan đến việc thay đổi hoặc các vấn đề khi đi tiểu. Các triệu chứng điển hình của BPH là tắc nghẽn (ví dụ, dòng nước tiểu kém, lừa bóng, và khối lượng nước tiểu còn sót lại lớn) và irritative (ví dụ, do dự, tăng số lần đi tiểu, và tiểu đêm), trong đó có thể kể thỏa hiệp đáng chất lượng cuộc sống cho nam giới . Ing tuyến tiền liệt enlarg- tăng tone adrenergic của tuyến tiền liệt ở những bệnh nhân với rầy nâu, mà kết quả trong việc thắt chặt hơn nữa của niệu đạo. Khi tắc nghẽn một phần là hiện nay, bí tiểu cũng có thể được gây ra bởi rượu, peratures tem- lạnh, một thời gian dài bất động, hoặc ăn phải over-the-counter thuốc cảm hoặc dị ứng có chứa một loại thuốc chống sung huyết giao cảm hoặc thuốc kháng cholinergic. BPH nặng có thể gây ra vấn đề nghiêm trọng theo thời gian, bao gồm cả bí tiểu và gây căng thẳng trong bàng quang, có thể dẫn đến nhiễm trùng đường tiết niệu, bàng quang hoặc kid- thiệt hại ney, sỏi bàng quang, và không kiểm soát. Trước và trong tuổi trưởng thành, DHT đóng một vai trò quan trọng trong xác định kích thước tuyến tiền liệt, và nhiều dòng bằng chứng cho thấy tầm quan trọng của DHT trong sự phát triển của rầy nâu (98,99). Ví dụ, BPH không phát triển ở nam giới với loại nhất 2 đột biến 5-reductase hoặc ở nam giới có nồng độ rất thấp của androgen vì trước đối kháng tor) (94) được sử dụng như 1 tiền tuyến điều trị thiến dậy thì hoặc hypopituitarism- hypogo- liên quan cho tắc nghẽn đường tiểu liên quan đến BPH. Phẫu thuật cũng thường được thực hiện như điều trị cho bệnh ung thư giai đoạn đầu tuyến tiền liệt (tức là, tuyến tiền liệt) và cắt bỏ transurethral của tuyến tiền liệt, làm cho các một số các ca phẫu thuật phổ biến nhất được thực hiện trên những người đàn ông. Ung thư tuyến tiền liệt là loại ung thư noncutaneous phổ biến nhất và vẫn là những hàng đầu thứ hai nguyên nhân gây ra tử vong do ung thư ở nam giới Mỹ (95). Androgen đối kháng tor recep- (tức là, antiandrogens) và gonadotropin- releasing hormone (LHRH) tương tự thường được sử dụng cho việc quản lý y tế của bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn đầu, trong khi bệnh nhân bị ung thư tiền liệt tuyến được điều trị bằng hóa trị liệu chống ung thư. Lành tiền liệt tuyến Tăng Sản BPH là sự gia tăng không phải ung thư tuyến tiền liệt. Các vấn đề chính liên quan đến BPH là triệu chứng đường tiểu dưới. Khoảng 80% nam giới sẽ nadism. Hơn nữa, điều trị lâm sàng của BPH hoặc bằng cách thiến hóa học hoặc phẫu thuật hoặc bằng loại 2 chất ức chế 5-reductase (ví dụ, finasteride hoặc dutasteride) gây ra sis apopto- của các tế bào biểu mô, do đó làm giảm đáng kể khối lượng của tuyến tiền liệt (99). Gần đây, vai trò của tuổi tác thay đổi phụ thuộc vào công môi trường nội tiết tố intraprostatic trong sự phát triển của rầy nâu được đánh giá (93). Mặc dù giảm lão hóa liên quan đến testosterone và sản xuất DHT intraprostatic, một tỷ lệ estradiol / DHT tăng đã được quan sát thấy trong tuyến tiền liệt lão hóa của con người, trong đó có thể có liên quan đến sự phát triển của rầy nâu. Hơn nữa, estradiol là có khả năng gây tổn thương tiền ung thư và ung thư cerous tuyến tiền liệt ở chó lão hóa (100). Vì vậy, TRT ở nam giới lớn tuổi làm tăng mối lo ngại về khả năng tăng tốc của BPH và / hoặc ung thư tuyến tiền liệt. Thủ tục phẫu thuật thường được sử dụng để làm giảm khối lượng tiền liệt tuyến lớn, nhưng có những phương pháp điều trị bằng thuốc sớm để BPH bao gồm -adrenergic blockers, 5-reductase chất ức chế và pháp thực vật. Các chất đối kháng -adrenergic điều trị tăng trương adrenergic của hệ thống thần kinh giao cảm bằng cách thư giãn các cơ bắp ở cổ bàng quang và tuyến tiền liệt, do đó làm giảm áp lực lên các thra ure- và tăng lưu lượng nước tiểu (94). Họ không chữa trị BPH nhưng, đúng hơn, giúp giảm bớt một số triệu chứng. Khoảng 60% nam giới thấy rằng các triệu chứng cải thiện đáng kể trong 2-3 tuần đầu điều trị với một -antagonist. Alfuzosin, tamsulosin, và uroselectivity cho subtype thụ thể này. Như vậy, alfuzosin (một aminoquinazoline), tamsulosin (một N-thế, catecholamine liên quan đến sulfonamide), và silodosin (một cacboxamit indole thế) được thiết kế để điều trị BPH (Fig. 40.13) (99). Doxazosin và zosin tera-, cùng với prazosin, ban đầu được sử dụng như tăng huyết áp kháng nhưng cũng đã được tìm thấy là có hiệu quả trong điều trị BPH dựa trên cơ chế chung của họ về hành động. So sánh các ái lực (Ki, nmol / L) của silodosin được sử dụng độc quyền như là tuyến đầu -adrenergic đối kháng 1A-adrenoceptor (Bảng 40.3) không cho thấy thuốc đối kháng để điều trị BPH, trong khi doxazosin sự khác biệt đáng kể cho các quinazoline  1A-đối kháng và terazosin cũng được sử dụng để điều trị cao huyết áp. Prazosin, một -đối kháng, không phải là indi- nists (alfuzosin, doxazosin, và terazosin) nhưng một số uro- chọn lọc cho tamsulosin và silodosin (94.102.103). Trong tạp để điều trị BPH. Tamsulosin, alfuzosin, vivo nghiên cứu cho thấy rằng những  đối kháng 1A-adrenoceptor và silodosin là uroseletive -adrenergic đối kháng phát triển đặc biệt để điều trị BPH. Các 5-reductase ức chế tác động bằng cách diệt nists mà không in vitro adrenoceptor subtype chọn lọc, chẳng hạn như alfuzosin và doxazosin, cho thấy uroselectivity (terazosin không uroselective), trong khi tamsulosin, sản xuất của DHT intraprostatic, do đó làm giảm mà trưng bày trong ống nghiệm chọn lọc cho các  1A-adreno- kích thước của tuyến tiền liệt (93). Finasteride và dutasteride là các loại thuốc thường được sử dụng cho mục đích này. Không giống như -đối kháng, ức chế 5-reductase có thể đảo ngược BPH đến một mức độ nào và do đó có thể trì hoãn sự cần thiết phải phẫu thuật. Một vài tháng điều trị có thể cần thiết trước khi các lợi ích được nhận thấy. Ceptor, không cho thấy sự kỳ vọng trong vivo uroselectivity (104). Silodosin, bổ sung gần đây nhất cho nhóm thuốc này, cho thấy cả in vitro và in vivo uroselectivity. Tuy nhiên, những khác biệt giữa in vitro và in vivo cho thấy những loại thuốc thay đổi biện niệu đạo hiện diện trong một cách đó là không tương quan trực tiếp với họ chọn lọc cho các  nhân bản vô tính phân nhóm 1A-adrenoceptor. Nó là 1-adrenergic Antagonists rõ ràng rằng các  hiện có đối kháng 1A-adrenoceptor CƠ CHẾ HOẠT ĐỘNG -Adrenoceptors đang phân phối những rộng rãi uted trong cơ thể con người và sinh lý quan trọng chơi có khác nhau trong cơ thể dược lý mà chưa dự đoán được từ receptor dựa trên hiện thời vai trò (xem Chương 10). Trong ba -adrenoceptor tiểu loại (, , và ), -adrenoceptors, bày tỏ thuê nhà nước về kiến thức liên quan đến các  phân loại (104). 1A-adrenoceptor trong tuyến tiền liệt và mô niệu đạo, và -adrenoceptors, thể hiện chủ yếu ở cơ bức niệu của bàng quang và vùng xương cùng của tủy sống, đã được chứng minh là làm trung gian co cơ trơn và kháng cung vide cứu trợ từ các triệu chứng của BPH. Phần lớn các -adrenoceptors thể hiện trong tuyến tiền liệt của  (70%) và subtypes (27%).  -Adrenoceptor được biết đến là quan trọng trong việc điều độ và kiểm