Thus, administration of’ salicylate

Thus, administration of’ salicylate followed by plasma sampling over time permits an in vivo assessment of the xenobiotic-ini tiated endogenous production of potentially teratogenic ROS (Figure 7).
In mice, phenytoin initiated substantial hydroxyl radical formation that varied remarkably
among individual animals in both the amount and time of maximal formation (Kim and Wells, 1993, 1996). In addition to confirmation of chemical mechanisms, the determination of salicylate hydroxylation and similar approaches ultimately may prove useful in estimating individual teratologic susceptibility in humans. Some xenobiotics can undergo reductive bioactivation (gain of one electron), catalyzed by enzymes such as P450 reductase (Table 6), followed by reoxidation by molecular oxygen, which also produces potentially teratogenic ROS (Figure 6). Such
xenobiotics are known as “redox cyclers’’ and, in accordance with their redox potential,
can accept electrons from a number of biological reducing agents, including reduced flavoproteins, reduced ferredoxin, NADPH, NADH, GSH and other thiols, and ascorbate (Figure 6) (Juchau et al., 1986). Some examples of redox cyclers are listed in Table 7 and are reviewed elsewhere (Juchau et al., 1986; Kappus, 1986). Some teratogens may react directly with
oxygen in biological systems to produce ROS. For example, the teratogenicity of hydroxyurea has been postulated to be mediated through the direct (nonenzymatic) formation of ROS (DeSesso, 1979; DeSesso et al., 1994), and antioxidants decrease hydroxyurea teratogenicity (DeSesso and
Goeringer, 1990; DeSesso et al., 1994). Similarly, cocaine teratogenesis has been postulated to be mediated via ROS production caused by cocaine-initiated hypoxia/ reperfusion (Fantel et al., 1992). In support of this hypothesis, in vivo pretreatment with the free radical spin-trapping agent PBN or the antioxidant 2-oxothiazoiodine-4-carboxylate inhibited cocaine embryopathy
(Zimmerman et al., 1994).
IV. CYTOPROTECTION
A number of pathways are cytoprotective in that they protect the cell without directly detoxifying a xenobiotic reactive intermediate. Some so-called “phase 11” pathways of elimination could be included here, and particularly the UGT-catalyzed conjugation of xenobiotics with glucuronic acid, as discussed above in Section II.
The potential teratological relevance of more commonly appreciated cytoprotective pathways (Table 8) (Halliwell and Gutteridge, 1989) is exemplified in the accompanying scheme depicting free radical-mediated initiation of lipid peroxidation and oxidation of DNA and protein (Figure 6). Seleniumdependent GSH peroxidase, using GSH as a cofactor, detoxifies hydrogen peroxide
(H202) and lipid hydroperoxides (LOOH) (Figures 6 to 8). Pregnant CD-1 mice fed a selenium-deficient diet were more susceptible to phenytoin teratogenicity during the period of maximal depletion of seleniumdependent GSH peroxidase, and this teratological susceptibility was inhibited by selenite rescue, which restored GSH peroxidase activity (Ozolins et al., 1996). More prolonged selenium deprivation resulted in the induction of selenium-independent GSH
peroxidase, which is a GST isoenzyme; pregnant mice treated at this time with phenytoin exhibited less teratogenicity, suggesting a potential embryoprotective role for GST.

Kết quả (Việt) 1:

Vì vậy, chính quyền của ' salicylate theo mẫu huyết tương theo thời gian cho phép đánh giá tại vivo xenobiotic-ini tiated sản xuất nội sinh có khả năng gây quái thai ROS (hình 7). Ở chuột, phenytoin bắt đầu hình thành cực đoan hydroxyl đáng kể khác nhau rõ rệttrong số các loài động vật cá nhân trong số tiền và thời gian tối đa hình (Kim và Wells, 1993, 1996). Ngoài ra để xác nhận các hóa học cơ chế, xác định salicylate hydroxylation và phương pháp tiếp cận tương tự như cuối cùng có thể chứng minh hữu ích trong việc ước tính nhạy cảm teratologic cá nhân con người. Một số xenobiotics có thể trải qua các công bioactivation (đạt được của một electron), xúc tác bởi enzym như P450 reductase (bảng 6), theo sau bởi reoxidation phân tử ôxy cũng sản xuất có khả năng gây quái thai ROS (hình 6). Như vậyxenobiotics được biết đến như là "redox cyclers'', và theo quy định của redox tiềm năng,có thể chấp nhận các điện tử từ một số đại lý giảm sinh học, bao gồm cả giảm flavoproteins, giảm ferredoxin, NADPH, NADH, GSH và khác thiol và ascorbat (hình 6) (Juchau và ctv., 1986). Một số ví dụ về redox cyclers được liệt kê trong bảng 7 và xem xét ở những nơi khác (Juchau et al., 1986; Kappus, 1986). Một số teratogens có thể phản ứng trực tiếp vớioxy trong các hệ thống sinh học để sản xuất các ROS. Ví dụ, teratogenicity hydroxyurea được giả thuyết để được trung gian thông qua việc hình thành trực tiếp (nonenzymatic) ROS (DeSesso, năm 1979; DeSesso et al., 1994), và chất chống oxy hóa giảm hydroxyurea teratogenicity (DeSesso vàGoeringer, 1990; DeSesso et al., 1994). Tương tự, cocain teratogenesis được giả thuyết để được trung gian thông qua sản xuất ROS do khởi xướng cocain hypoxia / reperfusion (Fantel et al., 1992). Hỗ trợ cho giả thuyết này, tại vivo pretreatment với gốc tự do quay-bẫy PBN hoặc chất chống oxy hoá 2-oxothiazoiodine-4-carboxylate ức chế cocain embryopathy(Zimmerman et al., 1994). IV. CYTOPROTECTIONMột số con đường là cytoprotective, trong đó họ bảo vệ các tế bào mà không trực tiếp giải độc một trung gian xenobiotic phản ứng. Một số cái gọi là "giai đoạn 11" con đường của loại bỏ có thể được bao gồm ở đây, và đặc biệt là xúc tác UGT liên hợp của xenobiotics với acid glucuronic, như được thảo luận ở trên tại mục II.Sự liên quan teratological tiềm năng của con đường thường đánh giá cao cytoprotective (bảng 8) (Halliwell và Gutteridge, năm 1989) exemplified trong sơ đồ kèm theo miêu tả qua trung gian gốc tự do bắt đầu các lipid peroxidation và quá trình oxy hóa của DNA và protein (hình 6). Seleniumdependent GSH peroxidase, sử dụng GSH như một cofactor detoxifies hydrogen peroxide(H202) và lipid hydroperoxides (LOOH) (con số 6-8). Thai CD-1 chuột ăn một chế độ ăn thiếu selen là dễ bị phenytoin teratogenicity trong thời gian tối đa sự suy giảm của seleniumdependent GSH peroxidase và tính nhạy cảm teratological này ức chế bởi selenit cứu, khôi phục hoạt động peroxidase GSH (Ozolins và ctv., 1996). Kéo dài hơn Selen thiếu thốn dẫn đến cảm ứng của selen-độc lập GSHperoxidase, mà là một isoenzyme GST; những con chuột mang thai được điều trị tại thời điểm này với phenytoin trưng bày ít hơn teratogenicity, cho thấy vai trò tiềm năng của embryoprotective cho thuế GST.

Kết quả (Việt) 2:

Do đó, chính quyền của 'salicylate sau lấy mẫu huyết tương theo thời gian cho phép đánh giá trong cơ thể của sản xuất nội sinh tiated xenobiotic-ini của khả năng gây quái thai ROS (Hình 7).
Ở những con chuột, phenytoin khởi xướng đáng kể sự hình thành gốc hydroxyl mà thay đổi đáng kể
giữa các cá thể động vật trong cả số lượng và thời điểm hình thành tối đa (Kim và Wells, 1993, 1996). Ngoài xác nhận của cơ chế hóa học, việc xác định hydroxyl salicylate và cách tiếp cận tương tự cuối cùng có thể hữu ích trong việc ước tính teratologic nhạy cảm cá nhân trong con người. Một số xenobiotics có thể trải qua bioactivation khử (thu được của một electron), xúc tác bởi enzyme như P450 reductase (Bảng 6), tiếp theo là reoxidation bởi oxy phân tử, mà còn sản xuất có khả năng gây quái thai ROS (Hình 6). Như vậy
xenobiotics được gọi là "chu trình oxy hóa khử '', và phù hợp với tiềm năng oxi hóa khử của họ,
có thể chấp nhận electron từ một số chất khử sinh học, bao gồm giảm flavoproteins, giảm ferredoxin, NADPH, NADH, GSH và thiol khác, và ascorbate (Hình 6) (Juchau et al., 1986). Một số ví dụ về các chu trình oxi hóa khử được liệt kê trong Bảng 7 và được xem xét ở nơi khác (Juchau et al, 1986;. Kappus, 1986). Một số gây ra quái thai có thể phản ứng trực tiếp với
oxy trong các hệ thống sinh học để sản xuất ROS. Ví dụ, những quái thai của hydroxyurea đã được mặc nhiên công nhận sẽ được trung gian qua trực tiếp (nonenzymatic) hình thành ROS (DeSesso, 1979; DeSesso et al., 1994), và chất chống oxy hóa làm giảm hydroxyurea gây quái thai (DeSesso và
Goeringer, 1990; DeSesso et al ., 1994). Tương tự như vậy, teratogenesis cocaine đã được mặc nhiên công nhận sẽ được trung gian qua ROS sản xuất gây ra bởi cocaine khởi xướng thiếu oxy / tái tưới máu (Fantel et al., 1992). Để hỗ trợ cho giả thuyết này, trong cơ thể trước khi điều trị với PBN gốc tự do đại lý spin-bẫy hoặc các chất chống oxy hóa 2-oxothiazoiodine-4-carboxylate ức chế embryopathy cocaine
(Zimmerman et al., 1994).
IV. CYTOPROTECTION
Một số con đường là cytoprotective trong đó họ bảo vệ các tế bào mà không trực tiếp giải độc một xenobiotic phản ứng trung gian. Một số cái gọi là "giai đoạn 11" con đường của việc loại bỏ có thể được bao gồm ở đây, và đặc biệt là UGT xúc tác liên hợp của xenobiotics với acid glucuronic, như đã trình bày ở trên trong Phần II.
Các tiềm năng liên quan teratological của các đường cytoprotective thường đánh giá cao (Bảng 8) (Halliwell và Gutteridge, 1989) được minh họa trong sơ đồ kèm theo miêu tả bắt đầu triệt để qua trung gian miễn peroxid hóa lipid và quá trình oxy hóa của DNA và protein (Hình 6). Seleniumdependent GSH peroxidase, sử dụng GSH như một đồng yếu tố, giải độc hydrogen peroxide
(H202) và hydroperoxides lipid (LOOH) (Hình 6-8). Thai CD-1 con chuột được nuôi một chế độ ăn uống selenium thiếu là nhạy cảm hơn với phenytoin gây quái thai trong khoảng thời gian của sự suy giảm tối đa của seleniumdependent GSH peroxidase, và tính nhạy cảm teratological này bị ức chế bởi giải cứu selenite, mà khôi phục lại hoạt động peroxidase GSH (Ozoliņš et al., 1996 ). Nhiều kéo dài selen tước dẫn đến sự cảm ứng của selen độc lập GSH
peroxidase, mà là một isoenzyme GST; những con chuột mang thai được điều trị tại thời điểm này với phenytoin trưng bày ít gây quái thai, cho thấy vai trò embryoprotective tiềm năng cho GST.