NCBINCBI LogoSkip to main contentSk

NCBINCBI Logo
Skip to main content
Skip to navigation
Resources
How To
About NCBI Accesskeys
Sign in to NCBI
PMC
US National Library of Medicine
National Institutes of Health
Search databaseSearch termSearch
Limits Advanced Journal list Help
Journal ListNeoplasiav.12(9); 2010 SepPMC2933688
Logo of neoplasia
Neoplasia. 2010 Sep; 12(9): 675–684.
PMCID: PMC2933688
Epidermal Growth Factor Receptor in Glioma: Signal Transduction, Neuropathology, Imaging, and Radioresistance1
Kimmo J Hatanpaa,* Sandeep Burma,†‡ Dawen Zhao,‡§ and Amyn A Habib‡¶#
Author information ► Article notes ► Copyright and License information ►
This article has been cited by other articles in PMC.
Go to:
Abstract
Aberrant epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling is common in cancer. Increased expression of wild type and mutant EGFR is a widespread feature of diverse types of cancer. EGFR signaling in cancer has been the focus of intense investigation for decades primarily for two reasons. First, aberrant EGFR signaling is likely to play an important role in the pathogenesis of cancer, and therefore, the mechanisms of EGFR-mediated oncogenic signaling are of interest. Second, the EGFR signaling system is an attractive target for therapeutic intervention. EGFR gene amplification and overexpression are a particularly striking feature of glioblastoma (GBM), observed in approximately 40% of tumors. GBM is the most common primary malignant tumor of the central nervous system in adults. In approximately 50% of tumors with EGFR amplification, a specific EGFR mutant (EGFRvIII, also known as EGFR type III, de2-7, ΔEGFR) can be detected. This mutant is highly oncogenic and is generated from a deletion of exons 2 to 7 of the EGFR gene, which results in an in-frame deletion of 267 amino acids from the extracellular domain of the receptor. EGFRvIII is unable to bind ligand, and it signals constitutively. Although EGFRvIII has the same signaling domain as the wild type receptor, it seems to generate a distinct set of downstream signals that may contribute to an increased tumorigenicity. In this review, we discuss recent progress in key aspects of EGFR signaling in GBM, focusing on neuropathology, signal transduction, imaging of the EGFR, and the role of the EGFR in mediating resistance to radiation therapy in GBM.

Go to:
Introduction
The epidermal growth factor receptor (EGFR) induces proliferation and/or has a trophic effect on multiple cell types [1]. The EGFR is expressed at high levels in various types of cancer, suggesting a role in the pathogenesis of multiple cancer types [2]. Furthermore, there is substantial experimental evidence supporting a causal role for aberrant EGFR signaling in cancer pathogenesis and resistance to treatment [3]. EGFR gene amplification and overexpression are a striking feature of glioblastoma (GBM) but are rare in low-grade gliomas, suggesting a causal role for aberrant EGFR signaling in the pathogenesis of GBM. The most common EGFR mutant is named EGFRvIII (EGFR type III, EGFRvIII, de2-7, ΔEGFR) [4,5]. This mutant is generated from a deletion of exons 2 to 7 of the EGFR gene, which results in an in-frame deletion of 267 amino acids from the extracellular domain of the receptor. EGFRvIII is unable to bind ligand, and it signals constitutively. It is important to note that EGFRvIII is usually coexpressed with the wild type (wt) receptor in GBM [4,6]. Coexpression of ligand also has been noted in tumors, suggesting that autocrine or paracrine loops contribute to malignant progression [4,7–9]. There is substantial evidence suggesting that EGFRvIII signaling plays a key role in gliomagenesis [3,10]. A number of studies have demonstrated that the EGFRvIII variant is more tumorigenic than the wt receptor [11-15]. Increased EGFRvIII expression may influence multiple aspects of tumor biology, including survival, proliferation of cells, motility and invasiveness, and resistance to treatment [13,16–19].

The EGFR signaling network thus presents an attractive target for therapeutic intervention, and considerable effort is focused on trying to inhibit the receptor in various types of cancer using antibodies, tyrosine kinase inhibitors (TKIs), or vaccines [20,21]. Anti-EGFR treatment seems to be effective in patients with EGFR tyrosine kinasemutations in lung cancer [22–25]. Cancer cells can become dependent on activated oncogenes for their survival. This phenomenon has been called oncogene addiction. Whereas initial studies showed there is a low rate of response to EGFRvIII inhibitors in GBM overall [26], a subset of patients with coexpression of EGFRvIII and PTEN seemed to be more responsive to anti-EGFR therapy with Erlotinib (Tarceva) in GBM [27,28]. However, a subsequent study reported that the concomitant expression of EGFRvIII with PTEN was not predictive of improved survival in patients treated with Erlotinib [26,29]. These findings suggest that more complex molecular signatures associated with individual tumors may need to be identified for clinically effective targeting of the EGFR system in GBM. Furthermore, certain EGFR mutations, such as tyrosine kinase mutations found in lung cancer, may be more responsive to TKI compared with GBM in which a different spectrum of EGFR mutations is present.

Go to:
Neuropathological Aspects of EGFR and EGFRvIII in Glioma
Prevalence and Age Distribution

Overall, 36% to 40% of GBMs exhibit EGFR gene amplification [30,31]. In a study of 30 GBMs, EGFR gene amplification was always associated with immunohistochemical EGFR protein overexpression, defined as strong plasma membrane or cytoplasmic immunopositivity in most tumor cells, but 10%of GBMs with EGFR protein overexpression lacked EGFR gene amplification [32,33]. In our own series, 23 (36%) of 64 GBMs had EGFR gene amplification by chromogenic in situ hybridization on a tissue microarray (Table 1). We evaluated EGFR protein expression in these GBMs using the EGFR pharmDx antibody (Dako, Carpinteria, CA) and following the interpretation guidelines provided by the manufacturer. These interpretation guidelines, approved by the US Food and Drug Administration for identifying colorectal cancer patients eligible for treatment with cetuximab, only consider cell membrane staining to represent positive staining. We found a strong, although imperfect correlation between EGFR gene amplification status and EGFR gene expression (Table 1 and Figure 1).

Figure 1
Figure 1
Small cell GBMs are highly cellular tumors composed of monomorphic cells with ovoid nuclei. Most small cell GBMs harbor EGFR gene amplification, shown here by chromogenic in situ hybridization as innumerable red dots corresponding to EGFR gene copies ...
Table 1
Table 1
Strong Correlation between EGFR Gene Amplification Status and EGFR Protein Expression at the Cell Membrane in Human GBMs (n = 64).
Most GBMs (54%) overexpress wtEGFR protein and 31% overexpress both wtEGFR and EGFRvIII [34]. By immunohistochemistry (IHC), EGFRvIII is present in 41%of GBMs with EGFR amplification [4]. A small proportion of GBMs (5%) may express EGFRvIII without concomitant EGFR gene amplification, but such tumors, nevertheless, always express high levels of wtEGFR [35]. EGFRvIII expression without EGFR gene amplification is relatively uncommon, suggesting that EGFR gene amplification may precede EGFRvIII mutation.

More than 90% of GBMs are primary GBMs, which arise without evidence of a preceding lower-grade astrocytoma. Secondary GBMs progress from lower-grade astrocytomas and tend to occur in younger patients than primary GBMs (mean age, 45 vs 62 years) [31]. The genetic profiles of primary and secondary GBMs are different and include a much higher prevalence of EGFR gene amplification and EGFR overexpression in primary GBMs compared with secondary GBMs (40% vs 8% and >60% vs 60%) in pediatric GBMs [36,37].

Histopathological Features

As suggested by the old name for GBM “glioblastoma multiforme,” GBMs come in a number of histologic subtypes, including pleomorphic cell GBM(26% of GBMs), gemistocytic GBM(25%) [38], GBM with oligodendroglioma component (15%) [39], small cell GBM (27%) [30], gliosarcoma (2%) [40], and giant cell GBM (1%) [41], as well mixed variants composed of more than one histologic pattern. GBM with oligodendroglioma component includes both astrocytic and oligodendroglial areas and, based on some studies, may be associated with a more favorable prognosis [42]. According to the most recent World Health Organization classification, GBM with oligodendroglioma component is distinguished from anaplastic oligoastrocytoma based on the presence of necrosis only in the former tumor [43]. Small cell GBMs are highly cellular and cytologically monotonous neoplasms with frequent mitoses [30] (Figure 1). Gliosarcomas are biphasic tumors containing areas of malignant mesenchymal tumor (sarcoma) as well as conventional GBM. Giant cell GBMs contain frequent extremely large, multinucleated, and highly pleomorphic cells.

EGFR gene amplification is relatively common in small cell GBMs (69%) [30,44] but rare in gliosarcomas (0%) [45] and giant cell GBMs (6%) [46]. Similarly, wtEGFR and EGFRvIII expression is more common in small cell GBMs compared with non-small cell GBMs (83% vs 35% and 50% vs 21%, respectively) [44] (Figure 1). A subset of small cell GBMs with EGFR amplification shows areas with oligodendroglial histologic features, inclu

Kết quả (Việt) 1:

NCBINCBI biểu tượngBỏ qua đến nội dung chínhBỏ qua để điều hướngTài nguyênCáchVề NCBI AccesskeysĐăng nhập vào NCBIPMCThư viện y khoa quốc gia Hoa Kỳ Viện y tế quốc giaTìm databaseSearch termSearchTạp chí nâng cao giới hạn danh sách trợ giúpTạp chí ListNeoplasiav.12(9); 2010 SepPMC2933688Biểu tượng của neoplasiaNeoplasia. Tháng Chín 2010; 12(9): 675-684.PMCID: PMC2933688Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì trong Glioma: tín hiệu dẫn truyền, Neuropathology, hình ảnh, và Radioresistance1Kimmo J Hatanpaa, * Sandeep Miến điện, Triệu Tử Dương Dawen †‡, ‡§ và Amyn A Habib‡¶ #Tác giả thông tin ► bài viết ghi chú ► bản quyền và giấy phép thông tin ►Bài viết này đã được trích dẫn bởi các bài viết trong PMC.Đi tới:Tóm tắtYếu tố tăng trưởng bất thường biểu bì thụ thể (EGFR) tín hiệu là phổ biến trong bệnh ung thư. Các biểu hiện gia tăng của loại hoang dã và đột biến EGFR là một tính năng phổ biến rộng rãi của đa dạng các loại ung thư. EGFR tín hiệu trong bệnh ung thư đã là trọng tâm của các điều tra cường độ cao trong nhiều thập niên chủ yếu vì hai lý do. Đầu tiên, bất thường EGFR tín hiệu có thể đóng một vai trò quan trọng trong sinh bệnh học của bệnh ung thư, và do đó, các cơ chế của trung gian EGFR tín hiệu oncogenic quan tâm. Thứ hai, Hệ thống tín hiệu EGFR là một mục tiêu hấp dẫn cho sự can thiệp điều trị. EGFR gen khuếch đại và tế là một tính năng đặc biệt nổi bật của glioblastoma (GBM), quan sát trong khoảng 40% của khối u. GBM là khối u ác tính chính phổ biến nhất của hệ thống thần kinh trung ương ở người lớn. Trong khoảng 50% của khối u với khuếch đại EGFR, người đột biến EGFR cụ thể (EGFRvIII, còn được gọi là EGFR loại III, de2-7, ΔEGFR) có thể được phát hiện. Đột biến này là rất oncogenic và được tạo ra từ một xóa exon 2-7 của EGFR gen, mà kết quả trong một xóa trong khung của axit amin 267 khỏi vùng ngoại bào của các thụ thể. EGFRvIII là không thể để ràng buộc phối tử, và nó tín hiệu constitutively. Mặc dù EGFRvIII có cùng tên miền tín hiệu như là thụ thể loại hoang dã, nó có vẻ để tạo ra một tập hợp khác biệt các tín hiệu hạ nguồn có thể đóng góp vào một tăng tumorigenicity. Trong này xem xét, chúng tôi thảo luận về sự tiến bộ tại trong các khía cạnh quan trọng của EGFR tín hiệu trong GBM, tập trung vào neuropathology, dẫn truyền tín hiệu, hình ảnh của EGFR, và vai trò của EGFR trong việc làm trung gian khả năng chống bức xạ trị liệu trong GBM.Đi tới:Giới thiệuCác thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) gây ra sự gia tăng và/hoặc có tác dụng trophic nhiều loại tế bào [1]. EGFR được thể hiện ở mức cao trong các loại khác nhau của bệnh ung thư, cho thấy một vai trò trong bệnh sinh của nhiều loại bệnh ung thư [2]. Hơn nữa, đó là bằng chứng thực nghiệm đáng kể hỗ trợ một vai trò quan hệ nhân quả cho bất thường EGFR tín hiệu trong sinh bệnh ung thư và sức đề kháng với điều trị [3]. EGFR gen khuếch đại và tế là một tính năng nổi bật của glioblastoma (GBM) nhưng rất hiếm ở cấp thấp gliomas, cho thấy một vai trò quan hệ nhân quả cho bất thường EGFR tín hiệu trong sinh bệnh học của GBM. Đột biến EGFR phổ biến nhất được đặt tên EGFRvIII (EGFR loại III, EGFRvIII, de2-7, ΔEGFR) [4,5]. Đột biến này được tạo ra từ một xóa exon 2-7 của EGFR gen, mà kết quả trong một xóa trong khung của axit amin 267 khỏi vùng ngoại bào của các thụ thể. EGFRvIII là không thể để ràng buộc phối tử, và nó tín hiệu constitutively. Nó là quan trọng cần lưu ý rằng EGFRvIII thường coexpressed với thụ thể loại hoang dã (wt) ở GBM [4,6]. Coexpression phối tử cũng đã được ghi nhận trong khối u, gợi ý rằng autocrine hoặc paracrine vòng đóng góp cho ác tính tiến triển [4,7-9]. Có rất đáng kể bằng chứng cho thấy rằng EGFRvIII tín hiệu đóng một vai trò quan trọng trong gliomagenesis [3,10]. Một số nghiên cứu đã chứng minh rằng các biến thể EGFRvIII là hơn tumorigenic hơn các thụ thể wt [11-15]. Biểu hiện gia tăng của EGFRvIII có thể ảnh hưởng đến nhiều khía cạnh của khối u sinh học, bao gồm cả sự sống còn, gia tăng của các tế bào, motility và invasiveness và sức đề kháng với điều trị [13,16-19].EGFR tín hiệu mạng do đó trình bày một mục tiêu hấp dẫn cho sự can thiệp điều trị, và nỗ lực đáng kể là tập trung vào cố gắng để ngăn chặn các thụ thể trong các loại khác nhau của ung thư bằng cách sử dụng kháng thể, tyrosine kinase ức chế (TKIs), hoặc vắc xin [20,21]. Điều trị chống-EGFR có vẻ là có hiệu quả ở những bệnh nhân với EGFR tyrosin kinasemutations trong ung thư phổi [22-25]. Tế bào ung thư có thể trở thành phụ thuộc vào kích hoạt oncogenes cho sự sống còn của họ. Hiện tượng này đã được gọi là sự nghiện. Trong khi các nghiên cứu ban đầu cho thấy đó là một tỷ lệ thấp của các phản ứng để EGFRvIII ức chế trong GBM tổng thể [26], một tập hợp con của bệnh nhân với coexpression của EGFRvIII và PT dường như là phản ứng nhanh hơn để chống-EGFR trị liệu với Erlotinib (Tarceva) ở GBM [27,28]. Tuy nhiên, một nghiên cứu sau đó báo cáo rằng sự biểu hiện đồng thời của EGFRvIII với PT đã không tiên đoán của sự sống còn cải tiến ở những bệnh nhân được điều trị với Erlotinib [26,29]. Những phát hiện này gợi ý rằng chữ ký phân tử phức tạp hơn liên quan đến khối u cá nhân có thể cần phải được xác định để nhắm mục tiêu hiệu quả lâm sàng của hệ thống EGFR ở GBM. Hơn nữa, một số đột biến EGFR, chẳng hạn như tyrosine kinase đột biến tìm thấy ung thư phổi, có thể phản ứng nhanh hơn để TKI so với GBM trong đó một quang phổ khác nhau của đột biến EGFR là hiện tại.Đi tới:Neuropathological các khía cạnh của EGFR và EGFRvIII trong GliomaPhổ biến và phân phối tuổiNhìn chung, 36% đến 40% của GBMs triển lãm khuếch đại gen EGFR [30,31]. Trong một nghiên cứu của 30 GBMs, EGFR gen khuếch đại luôn luôn được liên kết với immunohistochemical EGFR protein tế, định nghĩa là mạnh mẽ màng hoặc tế bào chất immunopositivity trong hầu hết các tế bào khối u, nhưng 10% của GBMs với EGFR protein tế thiếu EGFR gen khuếch đại [32,33]. Trong loạt bài riêng của chúng tôi, 23 (36%) của 64 GBMs có EGFR gen khuếch đại bởi chromogenic lai ghép tại chỗ trên một mô microarray (bảng 1). Chúng tôi đánh giá EGFR biểu hiện protein trong các GBMs bằng cách sử dụng kháng thể pharmDx EGFR (Dako, Carpinteria, CA) và theo các hướng dẫn giải thích được cung cấp bởi nhà sản xuất. Các hướng dẫn này giải thích, phê duyệt thực phẩm Mỹ và Cục quản lý dược để xác định bệnh nhân ung thư kết tràng đủ điều kiện để điều trị với cetuximab, chỉ xem xét các màng tế bào nhuộm để đại diện cho tích cực nhuộm. Chúng tôi tìm thấy một sự tương quan mạnh mẽ, mặc dù không hoàn hảo giữa EGFR gen khuếch đại tình trạng và biểu hiện gen EGFR (bảng 1 và hình 1).Hình 1Hình 1Tế bào nhỏ GBMs là khối u tế bào cao bao gồm các tế bào monomorphic với ovoid hạt nhân. Tế bào nhỏ đặt các GBMs cảng khuếch đại gene EGFR, thể hiện ở đây bằng chromogenic tại chỗ lai giống như dấu chấm đỏ vô số tương ứng với EGFR gen bản sao...Bảng 1Bảng 1Sự tương quan lớn giữa EGFR gen khuếch đại tình trạng và biểu hiện Protein EGFR tại màng tế bào của con người GBMs (n = 64).Hầu hết GBMs (54%) overexpress wtEGFR protein và 31% overexpress wtEGFR và EGFRvIII [34]. Bởi immunohistochemistry (công ty IHC), EGFRvIII là hiện diện trong 41% của GBMs với EGFR khuếch đại [4]. Một tỷ lệ nhỏ của GBMs (5%) có thể nhận EGFRvIII mà không có đồng thời EGFR gen khuếch đại, nhưng các khối u, Tuy nhiên, luôn luôn nhận mức độ cao của wtEGFR [35]. EGFRvIII biểu hiện mà không có EGFR gen khuếch đại là tương đối phổ biến, cho thấy rằng EGFR gen khuếch đại có thể đứng trước EGFRvIII đột biến.Hơn 90% GBMs là chính GBMs, phát sinh mà không có bằng chứng về một astrocytoma cấp thấp hơn trước. Trung học GBMs tiến bộ từ hạ cấp astrocytomas và có xu hướng xảy ra ở các bệnh nhân trẻ hơn chính GBMs (có nghĩa là tuổi, 45 vs 62 tuổi) [31]. Hồ sơ di truyền của GBMs tiểu học và trung học khác nhau và bao gồm một tỷ lệ cao hơn nhiều EGFR gen khuếch đại và EGFR tế trong chính GBMs so với GBMs trung học (40% vs 8% và > 60% vs < 10%, tương ứng) [31].Sự phân bố độ tuổi của bệnh nhân với khuếch đại EGFR GBMs phản ánh của các bệnh nhân với chính GBMs. EGFR gen khuếch đại là hiếm ở GBMs, xảy ra ở những bệnh nhân trẻ hơn 35 tuổi. Với sự gia tăng bệnh nhân tuổi, EGFR khuếch đại trở nên phổ biến hơn. Độ tuổi trung bình của bệnh nhân với EGFR khuếch đại GBM là 62 tuổi [31]. Nhi khoa GBMs là rất hiếm và hiển thị di truyền khác biệt so với GBMs dành cho người lớn, trong đó có một tỷ lệ thấp hơn nhiều của EGFR khuếch đại (0-5% vs 36%-40%) và EGFR protein tế (25% vs > 60%) trong nhi khoa GBMs [36,37].Histopathological tính năngTheo đề nghị của tên cũ của GBM "glioblastoma multiforme", GBMs đến trong một số phân nhóm mô học, bao gồm cả hình di động GBM (26% GBMs), gemistocytic GBM(25%) [38], GBM với thành phần oligodendroglioma (15%) [39], tế bào nhỏ GBM (27%) [30], gliosarcoma (2%) [40], và tế bào khổng lồ GBM (1%) [41], cũng pha trộn Phiên bản bao gồm nhiều hơn một mẫu mô học. GBM với oligodendroglioma thành phần bao gồm các khu vực astrocytic và oligodendroglial, và dựa trên một số nghiên cứu, có thể được kết hợp với một tiên lượng thuận lợi hơn [42]. Theo phân loại tổ chức y tế thế giới đặt tại, GBM với thành phần oligodendroglioma được phân biệt từ anaplastic oligoastrocytoma dựa trên sự hiện diện của hoại tử chỉ trong khối u cựu [43]. Tế bào nhỏ GBMs là đánh giá cao di động và đơn điệu cytologically ung với thường xuyên mitoses [30] (hình 1). Gliosarcomas là hai pha khối u có chứa các lĩnh vực của khối u ác tính gặp (sarcoma) cũng như thông thường GBM. Tế bào khổng lồ GBMs chứa các tế bào rất lớn, multinucleated, và đánh giá cao hình thường xuyên.EGFR gen khuếch đại là tương đối phổ biến trong tế bào nhỏ GBMs (69%) [30,44] nhưng hiếm ở gliosarcomas (0%) [45] và tế bào khổng lồ GBMs (6%) [46]. tương tự như vậy, wtEGFR và EGFRvIII biểu hiện là phổ biến hơn trong tế bào nhỏ GBMs so với GBMs-nhỏ tế bào (83% vs 35% và 50% vs 21%, tương ứng) [44] (hình 1). Một tập hợp con của tế bào nhỏ GBMs với EGFR khuếch đại cho thấy khu vực với các tính năng mô học oligodendroglial, inclu

Kết quả (Việt) 2:

NCBINCBI Logo
Bỏ qua nội dung chính
Chuyển tới điều hướng
Tài
Làm thế nào để
Về NCBI Accesskeys
Đăng nhập để NCBI
PMC
Mỹ Thư viện Y khoa Quốc gia
Viện Y tế Quốc gia
Tìm kiếm databaseSearch termSearch
Giới hạn danh sách tạp chí nâng cao Trợ giúp
Tạp chí ListNeoplasiav.12 (9); 2010 SepPMC2933688
Logo của tân sinh
tân. Tháng Chín năm 2010; 12 (9):. 675-684
PMCID: PMC2933688
biểu bì tăng trưởng Factor Receptor trong u thần kinh đệm: Signal Dẫn truyền, bệnh học thần kinh, hình ảnh, và Radioresistance1
Kimmo J Hatanpaa, * Sandeep Miến Điện, † ‡ Dawen Zhao, ‡ § và Amyn A Habib ‡ ¶ #
Tác giả thông tin ► Điều ghi chú ► Bản quyền và Giấy phép thông tin ►
Bài viết này đã được trích dẫn bởi các bài báo khác trong PMC.
Tới:
Tóm tắt
sai lệch thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) tín hiệu thường gặp ở ung thư. Sự gia tăng của loại hoang dã và EGFR đột biến là một tính năng phổ biến của đa dạng các loại ung thư. Tín hiệu EGFR trong ung thư đã được tập trung điều tra cường độ cao trong nhiều thập kỷ chủ yếu vì hai lý do. Đầu tiên, tín hiệu của EGFR khác thường là có thể đóng một vai trò quan trọng trong sinh bệnh học của bệnh ung thư, và do đó, các cơ chế của EGFR qua trung gian gây ung thư hiệu được quan tâm. Thứ hai, hệ thống báo hiệu EGFR là một mục tiêu hấp dẫn cho các can thiệp điều trị. Khuếch đại gen EGFR và biểu hiện quá mức là một tính năng đặc biệt nổi bật của glioblastoma (GBM), quan sát thấy trong khoảng 40% các khối u. GBM là khối u ác tính nguyên phát thường gặp nhất của hệ thống thần kinh trung ương ở người lớn. Trong khoảng 50% các khối u với khuếch đại EGFR, một đột biến cụ thể EGFR (EGFRvIII, còn được gọi là EGFR loại III, de2-7, ΔEGFR) có thể được phát hiện. Đột biến này là rất cao gây ung thư và được tạo ra từ một xóa các exon 2-7 của gen EGFR, mà kết quả trong một xóa trong khung của 267 axit amin từ các miền ngoại bào của thụ thể. EGFRvIII là không thể liên kết ligand, và nó báo hiệu constitutively. Mặc dù EGFRvIII có tên miền truyền tín hiệu tương tự như các thụ thể loại hoang dã, có vẻ như để tạo ra một bộ riêng biệt của các tín hiệu hạ lưu có thể đóng góp cho một tumorigenicity tăng. Trong xem xét này, chúng tôi thảo luận về tiến bộ gần đây trong những khía cạnh quan trọng của tín hiệu EGFR trong GBM, tập trung vào bệnh học thần kinh, dẫn truyền tín hiệu, hình ảnh của EGFR, và vai trò của EGFR ở trung gian kháng với xạ trị trong GBM. Tới: Giới thiệu Các biểu bì thụ thể yếu tố tăng trưởng (EGFR) gây ra sự tăng sinh và / hoặc có tác dụng dinh dưỡng trên nhiều loại tế bào [1]. Các EGFR được biểu hiện ở mức cao trong các loại ung thư khác nhau, cho thấy vai trò trong bệnh sinh của nhiều loại ung thư [2]. Hơn nữa, có bằng chứng đáng kể thí nghiệm hỗ trợ một vai trò nguyên nhân cho báo hiệu EGFR khác thường trong sinh bệnh học ung thư và kháng với điều trị [3]. Khuếch đại gen EGFR và biểu hiện quá mức là một tính năng nổi bật của glioblastoma (GBM) nhưng hiếm gặp trong u thần kinh đệm cấp thấp, cho thấy một vai trò nguyên nhân cho báo hiệu EGFR khác thường trong sinh bệnh học của GBM. Các đột biến EGFR phổ biến nhất được đặt tên EGFRvIII (EGFR loại III, EGFRvIII, de2-7, ΔEGFR) [4,5]. Đột biến này được tạo ra từ một xóa các exon 2-7 của gen EGFR, mà kết quả trong một xóa trong khung của 267 axit amin từ các miền ngoại bào của thụ thể. EGFRvIII là không thể liên kết ligand, và nó báo hiệu constitutively. Điều quan trọng cần lưu ý là EGFRvIII thường coexpressed với các thụ thể loại hoang dã (wt) trong GBM [4,6]. Coexpression của phối tử cũng đã được ghi nhận trong các khối u, cho thấy vòng autocrine hoặc paracrine đóng góp vào sự tiến triển ác tính [4,7-9]. Có bằng chứng đáng kể chứng tỏ dấu hiệu EGFRvIII đóng một vai trò quan trọng trong gliomagenesis [3,10]. Một số nghiên cứu đã chứng minh rằng các biến thể EGFRvIII nhiều gây khối u hơn so với trọng lượng receptor [11-15]. Tăng biểu EGFRvIII thể ảnh hưởng đến nhiều khía cạnh của khối u sinh học, trong đó có sự tồn tại, phát triển của các tế bào, sự vận động và sự xâm lấn, và đề kháng với điều trị [13,16-19]. Các mạng lưới tín hiệu EGFR do đó trình bày một mục tiêu hấp dẫn cho các can thiệp điều trị, và nỗ lực đáng kể là tập trung vào việc cố gắng để ức chế các thụ thể trong các loại ung thư khác nhau bằng cách sử dụng các kháng thể, các chất ức chế tyrosine kinase (TKIs), hoặc vắc xin [20,21]. Điều trị chống EGFR có vẻ có hiệu quả ở bệnh nhân kinasemutations EGFR tyrosine trong ung thư phổi [22-25]. Tế bào ung thư có thể trở nên phụ thuộc vào gen gây ung thư kích hoạt cho sự sống còn của họ. Hiện tượng này được gọi là nghiện oncogene. Trong khi đó, các nghiên cứu ban đầu cho thấy có một tỷ lệ thấp đáp ứng với các thuốc ức chế EGFRvIII trong GBM tổng thể [26], một tập hợp con của bệnh nhân với coexpression của EGFRvIII và PTEN dường như để đáp ứng tốt hơn với điều trị chống EGFR với Erlotinib (Tarceva) trong GBM [27 , 28]. Tuy nhiên, một nghiên cứu sau đó đã báo cáo rằng sự biểu hiện đồng thời với EGFRvIII PTEN là không tiên đoán của việc cải thiện sự sống còn ở những bệnh nhân được điều trị bằng Erlotinib [26,29]. Những phát hiện này cho thấy ngày càng chữ ký phức tạp phân tử liên kết với các khối u cá nhân có thể cần phải được xác định cho mục tiêu hiệu quả lâm sàng của hệ thống EGFR trong GBM. Hơn nữa, các đột biến EGFR nhất định, chẳng hạn như đột biến tyrosine kinase tìm thấy trong ung thư phổi, có thể đáp ứng tốt hơn TKI so với GBM trong đó một quang phổ khác nhau của đột biến EGFR là hiện tại. Tới: Các khía cạnh lý học thần kinh của EGFR và EGFRvIII trong u thần kinh đệm phổ biến và Tuổi phân phối tổng thể, 36% đến 40% của GBMs hiện EGFR gen khuếch đại [30,31]. Trong một nghiên cứu của 30 GBMs, khuếch đại gen EGFR đã luôn gắn liền với mô miễn dịch quá mức protein EGFR, định nghĩa là màng sinh chất mạnh hoặc immunopositivity tế bào chất trong hầu hết các tế bào khối u, nhưng 10% của GBMs với biểu hiện quá mức protein EGFR thiếu khuếch đại gen EGFR [32,33] . Trong loạt bài của riêng của chúng tôi, 23 (36%) của 64 GBMs có khuếch đại gen EGFR bởi chromogenic lai tạo tại chỗ trên microarray mô (Bảng 1). Chúng tôi đánh giá biểu hiện protein EGFR trong những GBMs sử dụng các kháng thể EGFR pharmDx (Dako, Carpinteria, CA) và theo các hướng dẫn giải được cung cấp bởi nhà sản xuất. Những hướng dẫn này giải thích, được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ để xác định các bệnh nhân ung thư đại trực tràng đủ điều kiện để điều trị với Cetuximab, chỉ xem xét nhuộm màng tế bào để đại diện cho nhuộm dương. Chúng tôi tìm thấy một mạnh mẽ, mặc dù tương quan giữa tình trạng không hoàn hảo khuếch đại gen EGFR và biểu hiện gen EGFR (Bảng 1 và Hình 1). Hình 1 Hình 1 GBMs tế bào nhỏ là khối u cao tế bào bao gồm tế bào monomorphic với hạt nhân hình trứng. Hầu hết GBMs tế bào nhỏ chứa khuếch đại gen EGFR, được hiển thị ở đây bởi chromogenic lai tạo tại chỗ bằng những chấm đỏ vô số tương ứng với bản sao của gen EGFR ... Bảng 1 Bảng 1 tương quan mạnh mẽ giữa EGFR Gene Amplification trạng và EGFR Protein Biểu hiện ở màng tế bào trong con người GBMs (n = 64). Hầu hết GBMs (54%) overexpress protein wtEGFR và 31% overexpress cả wtEGFR và EGFRvIII [34]. By mô miễn dịch (IHC), EGFRvIII hiện diện trong 41% của GBMs với EGFR khuếch đại [4]. Một tỷ lệ nhỏ của GBMs (5%) có thể bày tỏ EGFRvIII mà không khuếch đại gen EGFR đồng thời, nhưng các khối u như vậy, tuy nhiên, luôn luôn thể hiện mức độ cao của wtEGFR [35]. Biểu EGFRvIII mà không khuếch đại gen EGFR là tương đối phổ biến, cho thấy sự khuếch đại gen EGFR có thể đi trước đột biến EGFRvIII. Hơn 90% các GBMs là GBMs chính, phát sinh không có bằng chứng của một u sao bào trước lớp thấp hơn. GBMs thứ tiến triển từ astrocytomas cấp thấp hơn và có xu hướng xảy ra ở những bệnh nhân trẻ hơn GBMs tiểu học (tuổi trung bình 45 vs 62 tuổi) [31]. Các hồ sơ di truyền của GBMs tiểu học và trung học là khác nhau và bao gồm một tỷ lệ cao hơn nhiều của sự khuếch đại gen EGFR và EGFR quá mức trong GBMs sơ cấp so với GBMs thứ cấp (40% so với 8% và> 60% vs <10%, tương ứng) [31] . Phân bố độ tuổi của bệnh nhân với GBMs EGFR-khuếch đại phản ánh rằng các bệnh nhân với GBMs chính. Khuếch đại gen EGFR là hiếm trong GBMs, xảy ra ở những bệnh nhân trẻ hơn tuổi 35. Với việc tăng độ tuổi bệnh nhân, EGFR khuếch đại trở nên phổ biến hơn. Độ tuổi trung bình của bệnh nhân với EGFR-khuếch đại GBM là 62 năm [31]. GBMs nhi là rất hiếm và thấy sự khác biệt di truyền so với GBMs người lớn, trong đó có một tỷ lệ thấp hơn nhiều của EGFR khuếch đại (0% -5% vs 36% -40%) và biểu hiện quá mức protein EGFR (25% vs> 60%) trong GBMs nhi [ 36,37]. Các tính năng mô học Theo đề nghị của các tên tuổi cho GBM "glioblastoma đa dạng," GBMs đến trong một số phân nhóm mô học, bao gồm cả tế bào GBM pleomorphic (26% của GBMs), gemistocytic GBM (25%) [38], GBM với thành phần oligodendroglioma (15%) [39], GBM tế bào nhỏ (27%) [30], gliosarcoma (2%) [40], và tế bào khổng lồ GBM (1%) [41], các biến thể cũng như hỗn hợp gồm hơn một mẫu mô học. GBM với thành phần bao gồm cả astrocytic oligodendroglioma và khu vực oligodendroglial và dựa trên một số nghiên cứu, có thể được liên kết với một tiên lượng thuận lợi hơn [42]. Theo sự phân loại Tổ chức Y tế Thế giới gần đây nhất, GBM với thành phần oligodendroglioma được phân biệt từ oligoastrocytoma biệt hoá dựa trên sự hiện diện của hoại tử duy nhất trong khối u trước đây [43]. GBMs tế bào nhỏ là khối ung thư cao tế bào và cytologically đơn điệu với mitoses thường xuyên [30] (Hình 1). Gliosarcomas là khối u hai pha chứa các khu vực của khối u ác tính trung mô (sarcoma) cũng như thông thường GBM. GBMs tế bào khổng lồ chứa các tế bào cực kỳ lớn, đa nhân, và rất pleomorphic thường xuyên. Khuếch đại gen EGFR là tương đối phổ biến ở GBMs nhỏ tế bào (69%) [30,44] nhưng hiếm trong gliosarcomas (0%) [45] và GBMs tế bào khổng lồ ( 6%) [46]. Tương tự như vậy, wtEGFR và biểu EGFRvIII là phổ biến hơn ở GBMs tế bào nhỏ so với GBMs không tế bào nhỏ (83% so với 35% và 50% so với 21%, tương ứng) [44] (Hình 1). Một tập hợp con của GBMs tế bào nhỏ với khuếch đại EGFR cho thấy khu vực có oligodendroglial tính năng mô học, inclu