The epidermal growth factor recepto

The epidermal growth factor receptor (EGFR) induces proliferation and/or has a trophic effect on multiple cell types [1]. The EGFR is expressed at high levels in various types of cancer, suggesting a role in the pathogenesis of multiple cancer types [2]. Furthermore, there is substantial experimental evidence supporting a causal role for aberrant EGFR signaling in cancer pathogenesis and resistance to treatment [3]. EGFR gene amplification and overexpression are a striking feature of glioblastoma (GBM) but are rare in low-grade gliomas, suggesting a causal role for aberrant EGFR signaling in the pathogenesis of GBM. The most common EGFR mutant is named EGFRvIII (EGFR type III, EGFRvIII, de2-7, ΔEGFR) [4,5]. This mutant is generated from a deletion of exons 2 to 7 of the EGFR gene, which results in an in-frame deletion of 267 amino acids from the extracellular domain of the receptor. EGFRvIII is unable to bind ligand, and it signals constitutively. It is important to note that EGFRvIII is usually coexpressed with the wild type (wt) receptor in GBM [4,6]. Coexpression of ligand also has been noted in tumors, suggesting that autocrine or paracrine loops contribute to malignant progression [4,7–9]. There is substantial evidence suggesting that EGFRvIII signaling plays a key role in gliomagenesis [3,10]. A number of studies have demonstrated that the EGFRvIII variant is more tumorigenic than the wt receptor [11-15]. Increased EGFRvIII expression may influence multiple aspects of tumor biology, including survival, proliferation of cells, motility and invasiveness, and resistance to treatment [13,16–19].

The EGFR signaling network thus presents an attractive target for therapeutic intervention, and considerable effort is focused on trying to inhibit the receptor in various types of cancer using antibodies, tyrosine kinase inhibitors (TKIs), or vaccines [20,21]. Anti-EGFR treatment seems to be effective in patients with EGFR tyrosine kinasemutations in lung cancer [22–25]. Cancer cells can become dependent on activated oncogenes for their survival. This phenomenon has been called oncogene addiction. Whereas initial studies showed there is a low rate of response to EGFRvIII inhibitors in GBM overall [26], a subset of patients with coexpression of EGFRvIII and PTEN seemed to be more responsive to anti-EGFR therapy with Erlotinib (Tarceva) in GBM [27,28]. However, a subsequent study reported that the concomitant expression of EGFRvIII with PTEN was not predictive of improved survival in patients treated with Erlotinib [26,29]. These findings suggest that more complex molecular signatures associated with individual tumors may need to be identified for clinically effective targeting of the EGFR system in GBM. Furthermore, certain EGFR mutations, such as tyrosine kinase mutations found in lung cancer, may be more responsive to TKI compared with GBM in which a different spectrum of EGFR mutations is present.

Kết quả (Việt) 1:

Các thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) gây ra sự gia tăng và/hoặc có tác dụng trophic nhiều loại tế bào [1]. EGFR được thể hiện ở mức cao trong các loại khác nhau của bệnh ung thư, cho thấy một vai trò trong bệnh sinh của nhiều loại bệnh ung thư [2]. Hơn nữa, đó là bằng chứng thực nghiệm đáng kể hỗ trợ một vai trò quan hệ nhân quả cho bất thường EGFR tín hiệu trong sinh bệnh ung thư và sức đề kháng với điều trị [3]. EGFR gen khuếch đại và tế là một tính năng nổi bật của glioblastoma (GBM) nhưng rất hiếm ở cấp thấp gliomas, cho thấy một vai trò quan hệ nhân quả cho bất thường EGFR tín hiệu trong sinh bệnh học của GBM. Đột biến EGFR phổ biến nhất được đặt tên EGFRvIII (EGFR loại III, EGFRvIII, de2-7, ΔEGFR) [4,5]. Đột biến này được tạo ra từ một xóa exon 2-7 của EGFR gen, mà kết quả trong một xóa trong khung của axit amin 267 khỏi vùng ngoại bào của các thụ thể. EGFRvIII là không thể để ràng buộc phối tử, và nó tín hiệu constitutively. Nó là quan trọng cần lưu ý rằng EGFRvIII thường coexpressed với thụ thể loại hoang dã (wt) ở GBM [4,6]. Coexpression phối tử cũng đã được ghi nhận trong khối u, gợi ý rằng autocrine hoặc paracrine vòng đóng góp cho ác tính tiến triển [4,7-9]. Có rất đáng kể bằng chứng cho thấy rằng EGFRvIII tín hiệu đóng một vai trò quan trọng trong gliomagenesis [3,10]. Một số nghiên cứu đã chứng minh rằng các biến thể EGFRvIII là hơn tumorigenic hơn các thụ thể wt [11-15]. Biểu hiện gia tăng của EGFRvIII có thể ảnh hưởng đến nhiều khía cạnh của khối u sinh học, bao gồm cả sự sống còn, gia tăng của các tế bào, motility và invasiveness và sức đề kháng với điều trị [13,16-19].EGFR tín hiệu mạng do đó trình bày một mục tiêu hấp dẫn cho sự can thiệp điều trị, và nỗ lực đáng kể là tập trung vào cố gắng để ngăn chặn các thụ thể trong các loại khác nhau của ung thư bằng cách sử dụng kháng thể, tyrosine kinase ức chế (TKIs), hoặc vắc xin [20,21]. Điều trị chống-EGFR có vẻ là có hiệu quả ở những bệnh nhân với EGFR tyrosin kinasemutations trong ung thư phổi [22-25]. Tế bào ung thư có thể trở thành phụ thuộc vào kích hoạt oncogenes cho sự sống còn của họ. Hiện tượng này đã được gọi là sự nghiện. Trong khi các nghiên cứu ban đầu cho thấy đó là một tỷ lệ thấp của các phản ứng để EGFRvIII ức chế trong GBM tổng thể [26], một tập hợp con của bệnh nhân với coexpression của EGFRvIII và PT dường như là phản ứng nhanh hơn để chống-EGFR trị liệu với Erlotinib (Tarceva) ở GBM [27,28]. Tuy nhiên, một nghiên cứu sau đó báo cáo rằng sự biểu hiện đồng thời của EGFRvIII với PT đã không tiên đoán của sự sống còn cải tiến ở những bệnh nhân được điều trị với Erlotinib [26,29]. Những phát hiện này gợi ý rằng chữ ký phân tử phức tạp hơn liên quan đến khối u cá nhân có thể cần phải được xác định để nhắm mục tiêu hiệu quả lâm sàng của hệ thống EGFR ở GBM. Hơn nữa, một số đột biến EGFR, chẳng hạn như tyrosine kinase đột biến tìm thấy ung thư phổi, có thể phản ứng nhanh hơn để TKI so với GBM trong đó một quang phổ khác nhau của đột biến EGFR là hiện tại.

Kết quả (Việt) 2:

Các thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) gây ra sự tăng sinh và / hoặc có tác dụng dinh dưỡng trên nhiều loại tế bào [1]. Các EGFR được biểu hiện ở mức cao trong các loại ung thư khác nhau, cho thấy vai trò trong bệnh sinh của nhiều loại ung thư [2]. Hơn nữa, có bằng chứng đáng kể thí nghiệm hỗ trợ một vai trò nguyên nhân cho báo hiệu EGFR khác thường trong sinh bệnh học ung thư và kháng với điều trị [3]. Khuếch đại gen EGFR và biểu hiện quá mức là một tính năng nổi bật của glioblastoma (GBM) nhưng hiếm gặp trong u thần kinh đệm cấp thấp, cho thấy một vai trò nguyên nhân cho báo hiệu EGFR khác thường trong sinh bệnh học của GBM. Các đột biến EGFR phổ biến nhất được đặt tên EGFRvIII (EGFR loại III, EGFRvIII, de2-7, ΔEGFR) [4,5]. Đột biến này được tạo ra từ một xóa các exon 2-7 của gen EGFR, mà kết quả trong một xóa trong khung của 267 axit amin từ các miền ngoại bào của thụ thể. EGFRvIII là không thể liên kết ligand, và nó báo hiệu constitutively. Điều quan trọng cần lưu ý là EGFRvIII thường coexpressed với các thụ thể loại hoang dã (wt) trong GBM [4,6]. Coexpression của phối tử cũng đã được ghi nhận trong các khối u, cho thấy vòng autocrine hoặc paracrine đóng góp vào sự tiến triển ác tính [4,7-9]. Có bằng chứng đáng kể chứng tỏ dấu hiệu EGFRvIII đóng một vai trò quan trọng trong gliomagenesis [3,10]. Một số nghiên cứu đã chứng minh rằng các biến thể EGFRvIII nhiều gây khối u hơn so với trọng lượng receptor [11-15]. Tăng biểu EGFRvIII thể ảnh hưởng đến nhiều khía cạnh của khối u sinh học, trong đó có sự tồn tại, phát triển của các tế bào, sự vận động và sự xâm lấn, và đề kháng với điều trị [13,16-19]. Các mạng lưới tín hiệu EGFR do đó trình bày một mục tiêu hấp dẫn cho các can thiệp điều trị, và nỗ lực đáng kể là tập trung vào việc cố gắng để ức chế các thụ thể trong các loại ung thư khác nhau bằng cách sử dụng các kháng thể, các chất ức chế tyrosine kinase (TKIs), hoặc vắc xin [20,21]. Điều trị chống EGFR có vẻ có hiệu quả ở bệnh nhân kinasemutations EGFR tyrosine trong ung thư phổi [22-25]. Tế bào ung thư có thể trở nên phụ thuộc vào gen gây ung thư kích hoạt cho sự sống còn của họ. Hiện tượng này được gọi là nghiện oncogene. Trong khi đó, các nghiên cứu ban đầu cho thấy có một tỷ lệ thấp đáp ứng với các thuốc ức chế EGFRvIII trong GBM tổng thể [26], một tập hợp con của bệnh nhân với coexpression của EGFRvIII và PTEN dường như để đáp ứng tốt hơn với điều trị chống EGFR với Erlotinib (Tarceva) trong GBM [27 , 28]. Tuy nhiên, một nghiên cứu sau đó đã báo cáo rằng sự biểu hiện đồng thời với EGFRvIII PTEN là không tiên đoán của việc cải thiện sự sống còn ở những bệnh nhân được điều trị bằng Erlotinib [26,29]. Những phát hiện này cho thấy ngày càng chữ ký phức tạp phân tử liên kết với các khối u cá nhân có thể cần phải được xác định cho mục tiêu hiệu quả lâm sàng của hệ thống EGFR trong GBM. Hơn nữa, các đột biến EGFR nhất định, chẳng hạn như đột biến tyrosine kinase tìm thấy trong ung thư phổi, có thể đáp ứng tốt hơn so với TKI GBM trong đó một quang phổ khác nhau của đột biến EGFR là hiện tại.