Mendelian randomization. Mendelian

Mendelian randomization. Mendelian randomization81 has been proposed as an approach to assess whether genetically determined intermediate traits, such as lipoprotein levels, are causally related to end points, such as CVD. Proponents of Mendelian randomization suggest that the association of CVD risk with plasma lipoproteins can be diluted by non-genetic factors that alter plasma lipoproteins, whereas the association of CVD with the genetic determinants of lipoprotein levels is more direct, robust and less likely to be confounded by non-genetic influences82. For instance, heterozygosity for one of two nonsense mutations in PCSK9 — involving tyrosine at position 142 (y142X) or cysteine at position 679 (C679X) — which have a combined frequency of ~2% in subjects of African ancestry, was associated with reductions of 28% in mean LDL cholesterol and of 88% in CHD risk83. This level of CHD reduction was approximately three times greater than predicted from short-term studies of LDL cholesterol-lowering therapies84. Furthermore, meta-analysis of studies involving >120,000 participants showed LDL cholesterol variation of ~20% that tracked with a 40% variation in CHD risk across APOE genotypes32, indicating an amplified CHD risk relative to expectations from LDL cholesterol differences in short-term clinical trials. These findings suggest that CHD risk is more closely related to the product of genetically determined LDL cholesterol levels and years of exposure than to a measurement of LDL at a single time point85. Mendelian randomization can also disprove the importance of genetic determinants that are initially hypothesized to be relevant. For instance, a large Danish study showed that heterozygotes for four rare ABCA1 LOF mutations had ~20% reduced plasma HDL cholesterol, which would be expected to increase CHD risk by ~60% or more. However, no increase in CHD risk was observed86, although the number of events was small. Also, the importance of APOM as a genetic determinant of HDL cholesterol level and of CHD end points was similarly challenged by minimal association of both traits with genetic variation in a large population sample87. This approach is therefore complementary to other methods and can help to rapidly validate the effect of new genetic determinants.

Kết quả (Việt) 1:

Mendelian ngẫu nhiên. Mendelian randomization81 đã được đề xuất như là một cách tiếp cận để đánh giá liệu di truyền được xác định đặc điểm trung gian, chẳng hạn như mức độ lipoprotein, nào có liên quan đến điểm cuối cùng, chẳng hạn như CVD. Những người ủng hộ Mendelian ngẫu nhiên gợi ý rằng các Hiệp hội của CVD rủi ro với plasma lipoprotein có thể được pha loãng bởi không di truyền các yếu tố làm thay đổi plasma lipoprotein, trong khi các Hiệp hội của CVD với các yếu tố quyết định di truyền cấp độ lipoprotein là trực tiếp hơn, mạnh mẽ và ít có khả năng được confounded do không di truyền influences82. Ví dụ, heterozygosity cho một hai vô nghĩa đột biến trong PCSK9 — liên quan đến tyrosine tại vị trí 142 (y142X) hay cysteine tại vị trí 679 (C679X)-trong đó có một tần số kết hợp của ~ 2% trong các môn học của gốc châu Phi, được kết hợp với giảm 28% có nghĩa là LDL cholesterol và 88% trong CHD risk83. Mức độ CHD giảm là khoảng ba lần lớn hơn dự đoán từ các nghiên cứu ngắn hạn của LDL cholesterol giảm therapies84. Hơn nữa, meta-phân tích nghiên cứu liên quan đến > 120.000 những người tham gia cho thấy biến đổi cholesterol LDL ~ 20% theo dõi với một biến thể 40% nguy cơ CHD qua APOE genotypes32, chỉ ra nguy cơ CHD khuếch đại tương đối so với kỳ vọng từ LDL cholesterol khác biệt trong clinical trials ngắn hạn. Những phát hiện này gợi ý rằng rủi ro CHD thêm chặt chẽ liên quan đến sản phẩm của di truyền xác định nồng độ LDL cholesterol và năm tiếp xúc hơn để đo lường LDL tại một thời gian duy nhất point85. Mendelian ngẫu nhiên cũng có thể bác bỏ sự quan trọng của yếu tố quyết định di truyền bước đầu đưa ra giả thuyết có liên quan. Ví dụ, một nghiên cứu Đan Mạch lớn cho thấy heterozygotes cho bốn đột biến ABCA1 LOF hiếm có ~ 20% giảm plasma HDL cholesterol, mà sẽ được dự kiến sẽ làm tăng nguy cơ CHD ~ 60% hoặc nhiều hơn nữa. Tuy nhiên, không có sự gia tăng nguy cơ CHD là observed86, mặc dù số lượng các sự kiện nhỏ. Ngoài ra, tầm quan trọng của APOM như là một yếu tố quyết định di truyền của mức cholesterol HDL và CHD điểm tương tự như vậy bị thách thức bởi Hiệp hội tối thiểu của cả hai đặc điểm với các biến thể di truyền trong một dân số lớn sample87. Cách tiếp cận này là do đó bổ sung cho các phương pháp khác và có thể giúp để nhanh chóng xác nhận ảnh hưởng của yếu tố quyết định di truyền mới.

Kết quả (Việt) 2:

ngẫu nhiên Mendel. randomization81 Mendel đã được đề xuất như một phương pháp để đánh giá liệu xác định gen đặc điểm trung gian, chẳng hạn như mức độ lipoprotein, có duyên hệ kết thúc điểm số, chẳng hạn như bệnh tim mạch. Những người ủng hộ ngẫu nhiên Mendel cho rằng sự kết hợp của nguy cơ bệnh tim mạch với lipoprotein trong huyết tương có thể được pha loãng bởi các yếu tố không di truyền làm thay đổi lipoprotein trong huyết tương, trong khi sự kết hợp của bệnh tim mạch với các yếu tố quyết định di truyền của các cấp lipoprotein là trực tiếp hơn, mạnh mẽ hơn và ít có khả năng bị xấu hổ bởi influences82 không di truyền. Ví dụ, dị hợp cho một trong hai đột biến vô nghĩa trong PCSK9 - liên quan đến tyrosine ở vị trí 142 (y142X) hoặc cystein ở vị trí 679 (C679X) - trong đó có một tần số kết hợp của ~ 2% ở các đối tượng gốc Phi, đã được kết hợp với giảm của 28% cholesterol LDL trung bình và 88% trong CHD risk83. Mức độ giảm CHD là lớn hơn khoảng ba lần so với dự đoán từ các nghiên cứu ngắn hạn của LDL cholesterol hạ therapies84. Hơn nữa, phân tích tổng hợp các nghiên cứu liên quan đến> 120.000 người tham gia cho thấy sự biến đổi cholesterol LDL của ~ 20% mà theo dõi với một biến thể 40% nguy cơ bệnh mạch vành qua APOE genotypes32, cho thấy một CHD khuếch đại rủi ro tương đối so với kỳ vọng từ sự khác biệt cholesterol LDL trong ngắn hạn lâm sàng thử nghiệm. Những phát hiện này cho thấy nguy cơ bệnh mạch vành liên quan chặt chẽ hơn với các sản phẩm của mức cholesterol LDL quyết gen và các năm tiếp xúc hơn là một thước đo của LDL tại một thời điểm point85 duy nhất. ngẫu nhiên Mendel cũng có thể bác bỏ tầm quan trọng của yếu tố quyết định di truyền mà ban đầu được đưa ra giả thuyết là có liên quan. Ví dụ, một nghiên cứu lớn ở Đan Mạch cho thấy dị hợp tử trong bốn đột biến ABCA1 LOF hiếm có ~ 20% giảm plasma HDL cholesterol, mà sẽ được dự kiến ​​sẽ tăng nguy cơ bệnh mạch vành bằng ~ 60% hoặc nhiều hơn. Tuy nhiên, không làm tăng nguy cơ bệnh mạch vành là observed86, mặc dù số lượng các sự kiện nhỏ. Ngoài ra, tầm quan trọng của APOM là một yếu tố quyết định di truyền của mức độ cholesterol HDL và điểm cuối CHD đã được thử thách tương tự do hội tối thiểu của cả hai đặc điểm với các biến thể di truyền trong một sample87 dân số lớn. Cách tiếp cận này là do bổ sung cho các phương pháp khác và có thể giúp nhanh chóng xác nhận ảnh hưởng của các yếu tố di truyền mới.