The selective estrogen receptor mod

The selective estrogen receptor modulator (SERM) tamoxifen is
extensively metabolized into at least 22 metabolites, two of which,
4-hydroxytamoxifen and the secondary metabolite endoxifen, are
thought to be mainly responsible for the antiestrogenic effect because
of their high affinity to the estrogen receptor (Johnson et al., 2004;
Mürdter et al., 2011b). Because CYP2D6 is the major enzyme for the
crucial 4-hydroxylation (Dehal & Kupfer, 1997; Coller et al., 2002;
Johnson et al., 2004), CYP2D6 genotype should be expected to influence
plasma concentrations of these active metabolites and hence
treatment outcome, with patients having functionally impaired
CYP2D6 producing lower levels of active metabolites and thus
profiting less from the treatment compared to patients with active
enzyme (Brauch et al., 2009). This hypothesis has been scrutinized
over the past decade, and initial retrospective studies found indeed
that CYP2D6 PMs show less benefit from adjuvant treatment of postmenopausal
breast cancer with tamoxifen monotherapy (Goetz et al.,
2007; Schroth et al., 2007). However, while several more recent studies
confirmed an association of CYP2D6 PM genotype with worse
outcome (Schroth et al., 2009; Kiyotani et al., 2010; Madlensky
et al., 2011) or demonstrated a beneficial therapeutic effect of
genotype-guided treatment (Irvin et al., 2011; Kiyotani et al., 2012),
other studies found no (Rae et al., 2012; Regan et al., 2012) or inconsistent
allele-specific effects (Abraham et al., 2010). Possible explanations
for inconsistent results include a number of confounding factors
that have not been taken into account systematically, including previous
chemotherapy, enzyme inhibition due to co-medication, menopausal
status, but also differences in genotyping quality like limited
CYP2D6 allele coverage or use of tumor instead of germline DNA for
genotyping (see discussion comments by Brauch et al., 2013;
Nakamura et al., 2012; Pharoah et al., 2012; Stanton, 2012). Despite
existing evidence, well-planned prospective studies seem to be inevitable
to clarify the real value of CYP2D6 predictive genotyping for
clinical utility.

Kết quả (Việt) 1:

Selective estrogen receptor modulator (SERM) tamoxifen làchuyển hóa rộng rãi thành các chất ít nhất 22, hai trong số này,4-hydroxytamoxifen và chất chuyển hóa thứ cấp endoxifen,được cho là chủ yếu là chịu trách nhiệm về các hiệu ứng antiestrogenic vìcủa họ ái lực cao với thụ thể estrogen (Johnson et al, 2004;Mürdter et al., 2011b). Bởi vì CYP2D6 là enzyme chính cho cácquan trọng 4-hydroxylation (Dehal & Kupfer, năm 1997; Coller et al., 2002;Johnson et al, 2004), Kiểu gen CYP2D6 nên được dự kiến sẽ ảnh hưởng đếnnồng độ huyết tương của các chất chuyển hóa hoạt động và do đókết quả điều trị, bệnh nhân có chức năng suy giảmCYP2D6 cấp thấp hơn sản xuất chất chuyển hóa hoạt động và do đóthu lợi nhuận ít hơn từ điều trị so với bệnh nhân với các hoạt độngenzyme (Brauch et al., 2009). Giả thuyết này đã được thuần giám sáttrong thập kỷ qua, và ban đầu lúc trước nghiên cứu cho thấy thực sựCYP2D6 PMs Hiển thị ít được hưởng lợi từ điều trị bổ postmenopausalvú ung thư với tamoxifen monotherapy (Goetz et al.,năm 2007; Schroth et al., 2007). Tuy nhiên, trong khi một số nghiên cứu gần đâyxác nhận một hiệp hội của CYP2D6 am kiểu gen với tồi tệ hơnkết quả (Schroth et al., 2009; Kiyotani et al., 2010; Madlenskyet al., năm 2011) hoặc thể hiện một hiệu quả điều trị mang lại lợi ích củahướng dẫn kiểu gen điều trị (Irvin et al., năm 2011; Kiyotani et al., 2012),nghiên cứu khác cho thấy no (Rae et al., năm 2012; Regan et al., 2012) hoặc không phù hợpalen-cụ thể các hiệu ứng (Abraham và ctv., 2010). Có thể giải thíchcho kết quả không phù hợp bao gồm một số yếu tố confoundingmà đã không được đưa vào tài khoản một cách hệ thống, bao gồm cả trướchóa trị, ức chế men tiêu hóa do dùng thuốc đồng, mãn kinhtình trạng, nhưng cũng có sự khác biệt trong chất lượng gen như giới hạnCYP2D6 allele bảo hiểm hoặc sử dụng các khối u thay vì germline ADN chogen (xem ý kiến thảo luận của Brauch et al., năm 2013;Nakamura et al., năm 2012; Pharoah et al., năm 2012; Stanton, năm 2012). Mặc dùchứng cứ hiện có, các nghiên cứu tương lai đầy đủ kế hoạch dường như không thể tránh khỏiđể làm rõ giá trị thực của CYP2D6 kiểu gen choTiện ích lâm sàng.

Kết quả (Việt) 2:

Các thụ thể estrogen (SERM) tamoxifen được
rộng rãi chuyển hóa thành ít nhất 22 chất chuyển hóa, hai trong số đó,
4 hydroxytamoxifen và chất chuyển hóa endoxifen thứ cấp, được
cho là chủ yếu chịu trách nhiệm về hiệu quả antiestrogenic vì
ái lực cao với các thụ thể estrogen (Johnson et al, 2004;.
. Mürdter et al, 2011b). Bởi vì CYP2D6 là enzyme lớn cho
quan trọng 4-hydroxy (Dehal & Kupfer, 1997; coller et al, 2002;.
. Johnson et al, 2004), CYP2D6 kiểu gen nên được dự kiến sẽ ảnh hưởng đến
nồng độ trong huyết tương của các chất chuyển hóa hoạt động và do đó
điều trị kết quả, với những bệnh nhân có chức năng khiếm
CYP2D6 sản xuất các cấp thấp hơn của các chất chuyển hóa hoạt động và do đó
lợi nhuận ít hơn từ việc điều trị so với những bệnh nhân có hoạt động
enzyme (brauch et al., 2009). Giả thuyết này đã được xem xét kỹ lưỡng
trong thập kỷ qua, và các nghiên cứu hồi cứu ban đầu cho thấy thực sự
mà CYP2D6 Thủ tướng cho thấy ít lợi ích từ việc điều trị bổ trợ của mãn kinh
bị ung thư vú với đơn trị tamoxifen (Goetz et al,.
2007; Schroth et al, 2007.). Tuy nhiên, trong khi một số nghiên cứu gần đây
khẳng định một hiệp hội của CYP2D6 PM kiểu gen với tệ hơn
kết quả (Schroth et al, 2009;. Kiyotani et al, 2010;. Madlensky
. Et al, 2011) hoặc chứng minh hiệu quả điều trị có lợi của
điều trị kiểu gen dẫn đường (Irvin et al, 2011;.. Kiyotani et al, 2012),
các nghiên cứu khác cho thấy không có (Rae et al, 2012;.. Regan et al, 2012) hoặc không phù hợp
(. Abraham et al, 2010) tác allele cụ thể. Giải thích có thể
cho kết quả không phù hợp bao gồm một số yếu tố ảnh hưởng
chưa được đưa vào tài khoản một cách hệ thống, bao gồm cả trước
hóa trị, ức chế enzyme do hợp thuốc, mãn kinh
trạng thái, mà còn khác biệt về chất lượng kiểu gen như hạn chế
bảo hiểm alen CYP2D6 hoặc sử dụng các khối u thay vì DNA dòng mầm cho
kiểu gen (xem ý kiến thảo luận của brauch et al, 2013;.
. Nakamura et al, 2012;. Pharoah et al, 2012; Stanton, 2012). Mặc dù có
bằng chứng hiện có, cũng lên kế hoạch nghiên cứu tiềm năng dường như là không thể tránh khỏi
để làm rõ giá trị thực của CYP2D6 kiểu gen dự đoán cho
tiện ích lâm sàng.