In the case of certain aromatic hyd

In the case of certain aromatic hydrocarbons, the mechanism of toxicity is well-defined. Benzo(a)pyrene, for example, is metabolically activated to become a DNA-binding carcinogen. This is an example of a genotoxic mechanism. Although TCDD induces expression of particular enzymes in the same manner that benzo(a)pyrene induces enzyme expression, the
Communicated by I.D. Hume P. K. Mandal Department of Biology, University of North Florida,
4567 St. John’s Bluff Road (South),
Jacksonville, FL 32224, USA
E-mail: [e-mail]
J Comp Physiol B (2005) 175: 221–230
DOI 10.1007/s00360-005-0483-3
ultimate mechanism of TCDD toxicity is not the same.
The mechanisms of TCDD-induced carcinogenesis are not completely understood. The AhR is a key transcriptional regulatory protein involved in the altered gene expression and toxicity that results from exposure of vertebrate animals to chlorinated dioxins. The AhR also possesses physiological functions that are independent of exogenous chemical exposure. Specific binding of TCDD to AhR and the subsequent induction of gene expression seem to have important roles in mediating a variety of toxic effects of TCDD (Goodman and Sauer
1992; Fernandez-Salguero et al. 1996; Pohjanvirta et al.
1999; Tuomisto et al. 1999). A series of experiments has
revealed the mechanisms of AhR-dependent cytochrome
P-450 1A1 (CYP1A1) gene induction. A simple mechanistic model for TCDD toxicity was proposed in Fig.3.
Cytochrome P-450 1A1 is one of the xenobiotic
metabolizing enzymes, which is induced by polyhydrogenated aromatic hydrocarbons (PAHs) by activating
the transcription of the CYP1A1 gene. The most potent
inducer of CYP1A1 is TCDD. The toxic effects caused
by TCDD and PAHs are known to be mediated by AhR
which has a high binding affinity with TCDD (Mimura
and Fujii-Kuriyama2003). The AhR is a ligand-activated nuclear transcription factor that mediates responses to toxic halogenated aromatic toxins such as
TCDD, polynuclear aromatic hydrocarbons, combustion products, and numerous phytochemicals such as
flavonoids and indole-3-carbinol. The nuclear AhR
complex is a heterodimer containing the AhR and Ah
receptor nuclear translocator (Arnt) proteins, and the
molecular mechanism of AhR action is associated with
binding of the heterodimer to dioxin-responsive elements (DREs) in regulatory regions of Ah-responsive
genes. The AhR was first identified in mouse liver by
Poland et al. (1976) who showed specific binding to radiolabeled TCDD. Subsequent studies with
3
[H]-TCDD
showed that the AhR was widely expressed in mammalian tissues, and it was hypothesized that initial
binding to the AhR was linked to the broad spectrum of
biochemical and toxic responses observed in laboratory
animals and cells exposed to TCDD and other halogenated aromatic contaminants that bind the AhR (Poland and Knutson 1982). TCDD is mutagenic in vivo,
but is not directly genotoxic. In other words, even
though genetic mutation can occur as a result of TCDD
exposure, TCDD is not metabolized into a DNA-binding compound. Instead of reacting directly with cellular
macromolecules, it is believed that the toxicity associated with TCDD is achieved through disruption of signaling pathways or production of a secondary toxicant
capable of reacting with macromolecules like DNA.
Most of the effects of TCDDs require activation of the
AhR, which results in transcriptional activation or the
repression of a diverse array of genes (Nebert et al.2000;
Puga et al.2000).
As for the initial actions of dioxin, it is well established that its binding to the AhR (Bradfield et al. 1991)
as a ligand and AhR signaling are the first steps of the
major toxic action of dioxin. In the absence of ligand,
AhR is present in the cytosol in the form of a complex
with two chaperone Hsp90s (Perdew1988), a small
protein (p23), and an immunophilin-like protein
(XAP2) (Petrulis et al. 2000). Upon dioxin binding, the
complex dissociates, the AhR subunit translocates into
the nucleus to form a heterodimer with its partner
molecule, Arnt (Hankinson1994), and eventually acts
as a nuclear transcription factor by binding to the
DRE, which has a core sequence of 5¢-TNGCGGTG-3¢
located in the promoter region of CYP1A1 gene that
are directly controlled by the AhR (Denison et al.
1988).
The mechanism of AhR-mediated responses was initially investigated using CYP1A1 as a model, and early
studies showed that induction of CYP1A1 by TCDD
was preceded by rapid formation of a 180–220 kD nuclear AhR complex. Subsequent studies showed that this
complex was a heterodimer containing the AhR and
Arnt protein, and both AhR and Arnt genes were cloned

Kết quả (Việt) 1:

Trong trường hợp nhất định hydrocacbon thơm, cơ chế của độc tính là cũng xác định. Benzo (a) pyrene, ví dụ, metabolically được kích hoạt để trở thành một chất gây ung thư DNA-ràng buộc. Đây là một ví dụ về một cơ chế genotoxic. Mặc dù TCDD gây ra các biểu hiện của các enzym đặc biệt theo cùng một cách mà benzo (a) pyrene gây ra biểu hiện enzyme, cácThông báo bằng ID Hume P. K. Mandal khoa sinh học, đại học Bắc Florida4567 St. John's Bluff Road (Nam),Jacksonville, FL 32224, MỹE-mail: [e-mail] Comp Physiol B (2005) 175: 221-230DOI 10.1007/s00360-005-0483-3cuối cùng cơ chế của độc tính TCDD là không giống nhau.Cơ chế gây ra TCDD carcinogenesis không hoàn toàn hiểu rõ. AhR là một loại protein transcriptional quy định quan trọng liên quan đến biểu hiện gen thay đổi và độc tính kết quả từ tiếp xúc với động vật có xương sống tới clo dioxin. AhR cũng có chức năng sinh lý độc lập với ngoại sinh tiếp xúc với hóa chất. Các ràng buộc cụ thể của TCDD để AhR và cảm ứng tiếp theo của biểu hiện gen dường như có vai trò quan trọng trong việc làm trung gian một loạt các hiệu ứng độc của TCDD (Goodman và Sauernăm 1992; Fernandez-Salguero et al. 1996; Pohjanvirta et al.năm 1999; Tuomisto et al 1999). Một loạt các thí nghiệm đãtiết lộ cơ chế phụ thuộc vào AhR cytochromeP-450 1A1 (CYP1A1) gen cảm ứng. Một mẫu mechanistic đơn giản cho TCDD độc tính đã được đề xuất trong Fig.3.Cytochrome P-450 1A1 là một trong xenobioticmetabolizing enzym, đó gây ra bởi polyhydrogenated thơm hydrocarbon (PAH) bằng cách kích hoạtPhiên mã CYP1A1 gene. Mạnh nhấtinducer CYP1A1 là TCDD. Các hiệu ứng độc hại gây rabởi TCDD và PAHs được biết là được điều tiết bởi AhRtrong đó có một mối quan hệ ràng buộc cao với TCDD (Mimuravà Fujii-Kuriyama2003). AhR là một yếu tố ligand-kích hoạt phiên mã hạt nhân hàm phản ứng với độc chất độc halogenated thơm nhưTCDD, hydrocacbon thơm polynuclear, đốt cháy các sản phẩm và rất nhiều chất phytochemical nhưflavonoid và indol-3-carbinol. AhR hạt nhânphức tạp là một heterodimer chứa AhR và Ahprotein thụ quan hạt nhân translocator (Arnt), và cáccơ chế phân tử AhR hoạt động liên kết vớiràng buộc của heterodimer yếu tố đáp ứng chất độc da cam (mùa) trong các khu vực quy định của đáp ứng Ahgen. AhR là lần đầu tiên được xác định trong gan chuột bằngBa Lan et al. (1976) cho thấy cụ thể ràng buộc để radiolabeled TCDD. Các nghiên cứu tiếp theo với3[H]-TCDDcho thấy rằng AhR được thể hiện rộng rãi trong các mô động vật có vú, và nó đã được đưa ra giả thuyết rằng ban đầuràng buộc AhR được liên kết với quang phổ rộng củaphản ứng sinh hóa và độc hại, quan sát thấy trong phòng thí nghiệmđộng vật và các tế bào tiếp xúc với TCDD và khác halogenated thơm chất gây ô nhiễm đó ràng buộc AhR (Ba Lan và Knutson năm 1982). TCDD là mutagenic trong vivo,nhưng không phải trực tiếp genotoxic. Nói cách khác, ngay cảmặc dù các đột biến di truyền có thể xảy ra là kết quả của TCDDtiếp xúc, TCDD là không chuyển hóa thành một hợp chất DNA-ràng buộc. Thay vì phản ứng trực tiếp với các tế bàođại phân tử, người ta tin rằng độc tính liên kết với TCDD là đạt được thông qua các gián đoạn của tín hiệu đường hoặc sản xuất một toxicant phụcó khả năng phản ứng với các đại phân tử như DNA.Hầu hết những ảnh hưởng của TCDDs yêu cầu kích hoạt của cácAhR, mà kết quả trong transcriptional kích hoạt hoặc cácvụ đàn áp một mảng đa dạng của các gen (Nebert et al.2000;Puga et al.2000).Như đối với các hành động đầu tiên của chất độc da cam, đó là cũng được thành lập mà ràng buộc AhR (Bradfield et al. 1991)như một ligand và AhR tín hiệu là những bước đầu tiên của cácchính hành động độc hại của chất độc da cam. Trong sự vắng mặt của các ligand,AhR được trình bày trong thích trong các hình thức của một phức tạpvới hai chaperone Hsp90s (Perdew1988), một nhỏprotein (p23), và một immunophilin như protein(XAP2) (Petrulis et al. năm 2000). Khi chất độc da cam ràng buộc, cáckhu phức hợp dissociates, AhR tiểu đơn vị translocates thànhhạt nhân để hình thành một heterodimer với các đối tácphân tử, Arnt (Hankinson1994), và cuối cùng hành độngnhư là một yếu tố phiên mã hạt nhân do ràng buộc cácDRE, có một chuỗi lõi của 5¢-TNGCGGTG-3 ¢nằm trong khu vực promoter của CYP1A1 gen màtrực tiếp kiểm soát bởi AhR (Denison et al.năm 1988).Cơ chế phản ứng qua trung gian AhR ban đầu đã được điều tra bằng cách sử dụng CYP1A1 như là một mô hình, và đầunghiên cứu cho thấy rằng cảm ứng của CYP1A1 bởi TCDDđược trước bởi nhanh chóng hình thành một 180-220 kD hạt nhân AhR phức tạp. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng điều nàyphức tạp là một heterodimer chứa AhR vàArnt protein và gen AhR và Arnt đã được nhân bản

Kết quả (Việt) 2:

Trong trường hợp của các hydrocacbon thơm nhất định, cơ chế nhiễm độc là rất rõ ràng. Benzo (a) pyrene, ví dụ, được trao đổi chất kích hoạt để trở thành một chất gây ung thư DNA. Đây là một ví dụ về một cơ chế genotoxic. Mặc dù TCDD gây ra biểu hiện của enzyme đặc biệt trong cùng một cách thức mà benzo (a) pyrene gây ra biểu hiện enzyme, các
truyền đạt bằng ID Hume PK Mandal Khoa Sinh học, Trường Đại học North Florida,
4567 Bluff Đường Thánh Gioan (miền Nam),
Jacksonville, FL 32.224, USA
E-mail: [e-mail]
J Comp Physiol B (2005) 175: 221-230
DOI 10,1007 / s00360-005-0483-3
cơ chế cuối cùng của độc TCDD là không giống nhau.
các cơ chế của TCDD gây ra ung thư không hiểu hoàn toàn. AHR là một protein điều tiết phiên mã chính tham gia vào sự biểu hiện gen bị thay đổi và độc tính mà kết quả từ việc tiếp xúc của động vật có xương sống dioxin clo. AHR cũng sở hữu chức năng sinh lý độc lập tiếp xúc với hóa chất ngoại sinh. Cụ thể ràng buộc của TCDD để AHR và cảm ứng tiếp theo của biểu hiện gen dường như có vai trò quan trọng trong việc làm trung gian cho một loạt các hiệu ứng độc hại của TCDD (Goodman và Sauer
1992; Fernandez-Salguero et al 1996;. Pohjanvirta et al.
1999; Tuomisto et al . 1999). Một loạt các thí nghiệm đã
tiết lộ cơ chế cytochrome AHR phụ thuộc vào
P-450 cảm ứng 1A1 (CYP1A1) gen. Một mô hình cơ học đơn giản cho độc TCDD đã được đề xuất trong hình 3.
Cytochrome P-450 1A1 là một trong những xenobiotic
enzym chuyển hóa, được gây ra bởi các hydrocacbon thơm polyhydrogenated (PAHs) bằng cách kích hoạt
các phiên mã của gen CYP1A1. Các mạnh nhất
cảm ứng của CYP1A1 là TCDD. Các ảnh hưởng độc hại gây ra
bởi TCDD và PAHs được biết đến được trung gian bởi AHR
trong đó có một mối quan hệ ràng buộc cao với TCDD (Mimura
và Fujii-Kuriyama2003). AHR là một yếu tố phiên mã hạt nhân ligand kích hoạt làm trung gian phản ứng với độc độc tố halogen thơm như
TCDD, các hydrocacbon thơm polynuclear, sản phẩm cháy, và nhiều chất phytochemical như
flavonoid và indole-3-carbinol. AHR hạt nhân
phức tạp là một heterodimer chứa AHR và Ah
thụ translocator hạt nhân (Arnt) protein, và các
cơ chế phân tử của AHR hành động có liên quan đến
liên kết của các heterodimer đến các yếu tố dioxin đáp ứng (DRE) trong khu vực quản lý của Ah-đáp ứng
gen . AHR lần đầu tiên được xác định trong gan chuột của
Ba Lan et al. (1976), người đã cho thấy cụ thể ràng buộc để đánh dấu phóng xạ TCDD. Những nghiên cứu sau với
3
[H] -TCDD
cho thấy AHR được thể hiện rộng rãi trong các mô động vật có vú, và nó đã đưa ra giả thuyết rằng ban đầu
liên kết với các AHR có liên quan đến quang phổ rộng của các
phản ứng sinh hóa và độc hại được quan sát trong phòng thí nghiệm
động vật và tế bào tiếp xúc với TCDD và các chất bẩn thơm halogen khác ràng buộc các AHR (Ba Lan và Knutson 1982). TCDD là gây đột biến trong cơ thể,
nhưng không phải là trực tiếp genotoxic. Nói cách khác, ngay cả
mặc dù đột biến di truyền có thể xảy ra như là kết quả của TCDD
tiếp xúc, TCDD không chuyển hóa thành một hợp chất kết với DNA. Thay vì phản ứng trực tiếp với tế bào
đại phân tử, người ta tin rằng độc tính liên quan với TCDD là đạt được thông qua sự gián đoạn của trình truyền tín hiệu hoặc sản xuất một độc chất thứ cấp
có khả năng phản ứng với các phân tử như DNA.
Hầu hết các tác dụng của TCDDs yêu cầu kích hoạt của
AHR, mà kết quả trong hoạt phiên mã hay các
đàn áp của một mảng đa dạng của gen (Nebert et al.2000;
Puga et al.2000).
đối với các hành động ban đầu của dioxin, nó được thiết lập tốt là nó liên kết với các AHR (Bradfield et al . 1991)
như một phối tử và AHR tín hiệu là các bước đầu tiên của
hành động độc hại chính của dioxin. Trong sự vắng mặt của phối tử,
AHR có mặt trong bào tương trong các hình thức của một phức tạp
với hai người đi kèm Hsp90s (Perdew1988), một nhỏ
protein (p23), và một protein immunophilin-như
(XAP2) (Petrulis et al. 2000). Khi dioxin ràng buộc,
phân ly phức tạp, các tiểu đơn vị AHR translocates thành
hạt nhân để tạo thành một heterodimer với đối tác
phân tử, Arnt (Hankinson1994), và cuối cùng đóng vai trò
như một nhân tố phiên mã hạt nhân bằng cách gắn vào
DRE, trong đó có một chuỗi cốt lõi của 5 ¢ -TNGCGGTG-3 ¢
nằm ở vùng promoter của gen CYP1A1 mà
được điều khiển trực tiếp bởi các AHR (Denison et al.
1988).
cơ chế của phản ứng AHR qua trung gian ban đầu đã được điều tra sử dụng CYP1A1 như là một mô hình, và đầu
nghiên cứu cho thấy rằng cảm ứng của CYP1A1 bởi TCDD
đã được hoàn thành nhanh chóng của một phức tạp 180-220 kD hạt nhân AHR. Các nghiên cứu sau đó cho thấy rằng điều này
phức tạp là một heterodimer chứa AHR và
protein Arnt, và cả hai gen AHR và Arnt đã được nhân bản vô tính