The recent spread of human influenz

The recent spread of human influenza1 and H5N1 avian
flu2 has caused serious concern over the worldwide epidemic.
Although vaccination is the favorite approach to prevent
influenza,3 small molecular antiviral agents represent another
potential strategy for the effective flu prevention and therapy.
The active site of influenza virus neuraminidase (NA) is
highly conserved for all influenza virus A and B strains,
which makes it an important anti-influenza drug target.4 Up
to now, many promising NA inhibitors with remarkable
selectivity and activity have been designed and synthesized;
two of them have reached the market in 1999, namely,
zanamivir (Relenza)5 and oseltamivir phosphate (Tamiflu).6
It should be noted that oseltamivir phosphate is the most widely
used antiviral drug for the treatment and prevention of influenza. The threat of avian and other seasonal influenzas has
inevitably increased the worldwide demand for stocks of this
drug, which also puts pressure on the relevant pharmaceutical
companies and chemical producers.
The current manufacturing process for oseltamivir starts
from ( -)-shikimic acid or ( -)-quinic acid, but the limited
availability of the chiral raw materials is a major drawback.
Moreover, the process also suffers from the use of potentially
hazardous azide intermediates, long reaction procedures,
and tedious separation and purification.7
Hence diverse synthetic approaches toward this important
synthetictargethavebeen developed, andveryinsightful reviews
of their relative merits have also been published.8 For example,
Shibasaki and co-workers have developed four different approaches based on asymmetric ring opening ofmeso-aziridines or
Diels -Alder reaction.9 Corey et al. employed asymmetric
Diels -Alder reaction as the initial step to synthesize oseltamivir
phosphate in high yield.10 More recently, Hayashi’s group
published an operationally simple and high-yielding (57%)
approach to oseltamivir, which required nine reaction steps
including three “one-pot” operations, and only one intermediate needed to be purified by column chromatography.11
As for the routes from natural chiral sources other than
shikimic acid, Yao and co-workers reported the synthesis of
a functionalized cyclohexene skeleton of oseltamivir via a
ring-closing metathesis protocol starting from inexpensive
L-serine.12 Fang et al. explored a novel approach to oseltamivir using D-xylose as the chiral precursor.13 Mandai’s
group published two synthetic routes, starting from readily
available and inexpensive D-mannitol and L-methionine
derivatives, respectively.14 Recently Chen et al. also developed an efficient formal synthesis of oseltamivir phosphate
with inexpensive D-ribose starting material.15

however,there were always some drawbacks associated with these
methods, such as expensive starting materials, long synthetic
routes, hazardous azide intermediates, and relatively low
yields. Herein we report the development of a new azide-free
11-step synthesis of oseltamivir starting from inexpensive
and abundant diethyl D-tartrate.
Our retrosynthetic analysis is shown in Scheme 1. Nitro
compound 9 was considered as the key precursor, which
could be assembled by a domino nitro Michael/Horner Wadsworth -Emmons (HWE) reaction11,16 from nitroalkane 8. Compound 8 could be obtained from asymmetric
aza-Henry reaction ofN-protected imine 5. The correspondingaldehyde 4 could be prepared in three steps from commercially available diethyl D-tartrate, in which the 3-pentyl
group with requisite stereochemistry could be conveniently
introduced.
On the basis of the above analysis, we started the synthetic
route from chiral diethyl D-tartrate 1 (Scheme 2). First,
treatment of 1 with 3,3-dimethoxypentane afforded the
corresponding ketal 2 nearly quantitatively. Upon treatment
with LiAlH4 and AlCl3, both the ester and the ketal functionalities of 2 were reduced smoothly to afford triol 3 in
88% yield. In this way the 3-pentyl group with requisite
stereochemistry was introduced conveniently. Then triol 3
was treated with NaIO4, and the vicinal diol group was
oxidized to give crude 2-O-pentyl D-glyceraldehyde 4 in 95% yield. It is worth noting that aldehyde 4 was unstable
and should be used for the next reaction without delay. In
addition, the aforementioned three steps have already been
carried out in >25-g scale without the need of column
chromatographic purification.
With 2-O-pentyl glyceraldehyde 4 in hand, the asymmetric
aza-Henry reaction of imine with nitromethane was studied.
At first, we chose N-Boc-protected R-amido sulfone (R)-5b
as a precursor to generate the imine substrate in situ, hoping
the large steric hindrance ofN-Boc group could have a strong
stereocontrol on the reaction. Under optimized conditions,
the asymmetric aza-Henry reaction proceeded smoothly to
afford 6b in 78% yield and 5:1 diastereoselectivity.17 To
further improve the diastereoselectivity, we turned our attention to the enantiopure sulfoxide N-protecting auxiliary,
which could be incorporated into a wide range of imines
and afford high levels of stereocontrol for a variety of
reactions.18 Using CuSO4 as a Lewis acid catalyst and water
scavenger, sulfinyl aldimine 5 was prepared in high yield
from the condensation of 2-O-pentyl glyceraldehyde 4
and (S)-( -)-tert-butylsulfinamide. For the asymmetric azaHenry reaction of the aldimine,19 in the presence of NaOH
(5 equiv) and powdered 4 A˚ molecular sieves, a 10:1 dr mixture of nitroamines 6a/6b was obtained in 86% yield after
24 h at rt. The diastereoisomers were separated by column
chromatography, and the major isomer has the same absolute and relative configuration at the two stereogenic centers
as in oseltamivir. Removal of the tert-butylsulfinamide
protecting group and acetylation of the resulting amine with
Ac2O led to the formation of acetamide 7.
The subsequent transformation was the construction of
the cyclohexenecarboxylate skeleton. Compound 7 was oxidized to the corresponding aldehyde 8 by IBX (3 equiv.) in
EtOAc under refluxing conditions. This transformation
proceeded very smoothly, and no epimerization product
was observed. Then aldehyde 8 was subjected to a domino
reaction by first treating it with vinylphosphonate via a
Michael reaction, followed by an intramolecular HWE
reaction11 with in situ generated phosphonate to provide 9
in 61% yield and 3:2 diastereoselectivity. The major diastereomer (5S)-9 had the desired configuration and could be
separated by column chromatography and converted to
oseltamivir directly, by reduction with Zn/AcOH, in 71%
yield.
To further improve the overall yield of oseltamivir, we
also adopted Hayashi’s strategy11 to convert the undesired (5R)-isomer to (5S)-isomer. Treating (5S)-9/(5R)-9 mixture with p-toluenethiol and Cs2CO3 afforded the Michael
product 10 in excellent yield as the (5S)-isomer exclusively.
Then nitro compound 10 was reacted with zinc under acidic
conditions to provide amine 11. Subsequently ammonia gas
was bubbled into the reaction mixture to form a Zn(II)-NH3
complex, and the addition of K2CO3 promoted the elimination of p-toluenethiol to give oseltamivir 12. Compound 12
was purified by acid/base extraction and was obtained in
82% overall yield from 9 through the last three steps. The
properties of ( -)-oseltamivir thus obtained were identical
to those reported in the literature.9a,11 (1H and 13C NMR
spectra, IR spectrum, Rf value, and optical rotation).
In summary, a short and practical synthesis of oseltamivir
has been accomplished from diethyl D-tartrate, which involved an asymmetric aza-Henry reaction and a domino
nitro Michael/HWE reaction as the key steps to construct
the relevant cyclohexene ring. The advantages of this route
include the following: (1) all reagents are inexpensive, (2) the
starting material diethyl D-tartrate is abundant and readily
available, (3) mild reaction conditions and azide-free synthetic
procedure decrease the operational hazard, and (4) no heavy
metals are used. This new approach requires 11 steps with 21%
overall yield, potentially providing an economical and practical
alternative for the efficient synthesis of oseltamivir.20

Kết quả (Việt) 1:

Sự lây lan tại của con người influenza1 và H5N1 dịch cúm gia cầmflu2 đã gây ra mối quan tâm nghiêm trọng hơn các dịch bệnh trên toàn thế giới.Mặc dù tiêm phòng là phương pháp ưa thích để ngăn chặncúm, đại lý 3 chống vi-rút các phân tử nhỏ đại diện cho mộttiềm năng chiến lược hiệu quả cúm phòng ngừa và điều trị.Các trang web hoạt động của cúm virus neuraminidase (NA)cao bảo tồn cho tất cả các vi rút cúm A và B chủng,mà làm cho nó một target.4 quan trọng chống cúm thuốcđể bây giờ, nhiều hứa hẹn NA ức chế với đáng chú ýchọn lọc và hoạt động đã được thiết kế và tổng hợp;hai trong số họ đã đạt đến thị trường vào năm 1999, cụ thể là,zanamivir (Relenza) 5 và oseltamivir phosphate (Tamiflu).6Cần lưu ý rằng oseltamivir phosphate là rộng rãi nhấtsử dụng thuốc kháng virus để điều trị và phòng chống cúm. Các mối đe dọa của dịch cúm gia cầm và khác influenzas theo mùa cóchắc chắn tăng nhu cầu trên toàn thế giới cho các cổ phiếu nàyma túy, cũng đặt áp lực lên dược phẩm có liên quancông ty và nhà sản xuất hóa chất.Quá trình sản xuất hiện tại cho oseltamivir bắt đầutừ (-)-shikimic axit hoặc (-)-quinic axit, nhưng giới hạnsẵn có của nguyên liệu chiral là một nhược điểm lớn.Hơn nữa, quá trình này cũng bị từ việc sử dụng có khả năngTrung gian nguy hiểm Azua, thủ tục dài phản ứng,và tẻ nhạt ly thân và purification.7Vì thế đa dạng tổng hợp phương pháp tiếp cận đối với điều này quan trọngsynthetictargethavebeen phát triển, andveryinsightful giáthành tích tương đối của họ cũng đã published.8 ví dụ:Shibasaki và đồng nghiệp đã phát triển bốn phương pháp tiếp cận khác nhau dựa trên vòng không đối xứng mở ofmeso-aziridines hoặcDiels – Alder reaction.9 Corey et al. làm việc không đối xứngDiels – Alder phản ứng như là bước đầu tiên để tổng hợp oseltamivirphốt phát trong cao yield.10 gần đây, nhóm của Hayashixuất bản một hoạt động đơn giản và năng suất cao (57%)cách tiếp cận để oseltamivir, với điều kiện chín phản ứng bướcbao gồm ba "một-nồi" hoạt động, và chỉ có một trung gian cần thiết để được tinh chế bằng cột chromatography.11Đối với các tuyến đường từ nguồn chiral tự nhiên khácAxít shikimic, Yao và đồng nghiệp báo cáo tổng hợpmột bộ xương ngành cyclohexene của oseltamivir thông qua mộtđóng vòng trao đổi giao thức bắt đầu từ rẻ tiềnL-serine.12 Fang et al. khám phá một cách tiếp cận mới để oseltamivir sử dụng D-xylose như chiral precursor.13 Mandai củaNhóm xuất bản hai tuyến đường tổng hợp, bắt đầu từ dễ dàngcó sẵn và không tốn kém D-mannitol và L-Methioninphái sinh, respectively.14 mới Chen et al. cũng phát triển một tổng hợp hiệu quả chính thức của oseltamivir phosphatevới chi phí thấp D-ribose bắt đầu material.15Tuy nhiên, có luôn luôn là một số nhược điểm liên quan đến đâyphương pháp, chẳng hạn như vật liệu bắt đầu đắt tiền, dài tổng hợproutes, hazardous azide intermediates, and relatively lowyields. Herein we report the development of a new azide-free11-step synthesis of oseltamivir starting from inexpensiveand abundant diethyl D-tartrate.Our retrosynthetic analysis is shown in Scheme 1. Nitrocompound 9 was considered as the key precursor, whichcould be assembled by a domino nitro Michael/Horner Wadsworth -Emmons (HWE) reaction11,16 from nitroalkane 8. Compound 8 could be obtained from asymmetricaza-Henry reaction ofN-protected imine 5. The correspondingaldehyde 4 could be prepared in three steps from commercially available diethyl D-tartrate, in which the 3-pentylgroup with requisite stereochemistry could be convenientlyintroduced.On the basis of the above analysis, we started the syntheticroute from chiral diethyl D-tartrate 1 (Scheme 2). First,treatment of 1 with 3,3-dimethoxypentane afforded thecorresponding ketal 2 nearly quantitatively. Upon treatmentwith LiAlH4 and AlCl3, both the ester and the ketal functionalities of 2 were reduced smoothly to afford triol 3 in88% yield. In this way the 3-pentyl group with requisitestereochemistry was introduced conveniently. Then triol 3was treated with NaIO4, and the vicinal diol group wasoxidized to give crude 2-O-pentyl D-glyceraldehyde 4 in 95% yield. It is worth noting that aldehyde 4 was unstableand should be used for the next reaction without delay. Inaddition, the aforementioned three steps have already beencarried out in >25-g scale without the need of columnchromatographic purification.With 2-O-pentyl glyceraldehyde 4 in hand, the asymmetricaza-Henry reaction of imine with nitromethane was studied.At first, we chose N-Boc-protected R-amido sulfone (R)-5bas a precursor to generate the imine substrate in situ, hopingthe large steric hindrance ofN-Boc group could have a strongstereocontrol on the reaction. Under optimized conditions,the asymmetric aza-Henry reaction proceeded smoothly toafford 6b in 78% yield and 5:1 diastereoselectivity.17 Tofurther improve the diastereoselectivity, we turned our attention to the enantiopure sulfoxide N-protecting auxiliary,which could be incorporated into a wide range of iminesand afford high levels of stereocontrol for a variety ofreactions.18 Using CuSO4 as a Lewis acid catalyst and waterscavenger, sulfinyl aldimine 5 was prepared in high yieldfrom the condensation of 2-O-pentyl glyceraldehyde 4and (S)-( -)-tert-butylsulfinamide. For the asymmetric azaHenry reaction of the aldimine,19 in the presence of NaOH(5 equiv) and powdered 4 A˚ molecular sieves, a 10:1 dr mixture of nitroamines 6a/6b was obtained in 86% yield after24 h at rt. The diastereoisomers were separated by columnchromatography, and the major isomer has the same absolute and relative configuration at the two stereogenic centersas in oseltamivir. Removal of the tert-butylsulfinamideprotecting group and acetylation of the resulting amine withAc2O led to the formation of acetamide 7.The subsequent transformation was the construction ofthe cyclohexenecarboxylate skeleton. Compound 7 was oxidized to the corresponding aldehyde 8 by IBX (3 equiv.) inEtOAc under refluxing conditions. This transformationproceeded very smoothly, and no epimerization productwas observed. Then aldehyde 8 was subjected to a dominoreaction by first treating it with vinylphosphonate via aMichael reaction, followed by an intramolecular HWEreaction11 with in situ generated phosphonate to provide 9in 61% yield and 3:2 diastereoselectivity. The major diastereomer (5S)-9 had the desired configuration and could beseparated by column chromatography and converted tooseltamivir directly, by reduction with Zn/AcOH, in 71%yield.To further improve the overall yield of oseltamivir, wealso adopted Hayashi’s strategy11 to convert the undesired (5R)-isomer to (5S)-isomer. Treating (5S)-9/(5R)-9 mixture with p-toluenethiol and Cs2CO3 afforded the Michaelproduct 10 in excellent yield as the (5S)-isomer exclusively.Then nitro compound 10 was reacted with zinc under acidicconditions to provide amine 11. Subsequently ammonia gaswas bubbled into the reaction mixture to form a Zn(II)-NH3complex, and the addition of K2CO3 promoted the elimination of p-toluenethiol to give oseltamivir 12. Compound 12was purified by acid/base extraction and was obtained in82% overall yield from 9 through the last three steps. Theproperties of ( -)-oseltamivir thus obtained were identicalto those reported in the literature.9a,11 (1H and 13C NMRspectra, IR spectrum, Rf value, and optical rotation).In summary, a short and practical synthesis of oseltamivirhas been accomplished from diethyl D-tartrate, which involved an asymmetric aza-Henry reaction and a dominonitro Michael/HWE reaction as the key steps to constructthe relevant cyclohexene ring. The advantages of this routeinclude the following: (1) all reagents are inexpensive, (2) thestarting material diethyl D-tartrate is abundant and readilyavailable, (3) mild reaction conditions and azide-free syntheticprocedure decrease the operational hazard, and (4) no heavymetals are used. This new approach requires 11 steps with 21%overall yield, potentially providing an economical and practicalalternative for the efficient synthesis of oseltamivir.20

Kết quả (Việt) 2:

Sự lan truyền gần đây của influenza1 con người và cúm gia cầm H5N1
flu2 đã gây ra mối quan tâm nghiêm trọng trong dịch trên toàn thế giới.
Mặc dù chủng ngừa là phương pháp ưa thích để ngăn ngừa
cúm, 3 đại lý nhỏ phân tử kháng virus đại diện cho một
chiến lược tiềm năng cho công tác phòng chống bệnh cúm hiệu quả và điều trị.
Các trang web đang hoạt động của Virus cúm neuraminidase (NA) được
gìn giữ cho tất cả các chủng virus cúm A và B,
mà làm cho nó một target.4 thuốc chống cúm quan trọng Up
đến nay, nhiều chất ức chế NA hứa hẹn với đáng chú ý
chọn lọc và hoạt động đã được thiết kế và tổng hợp;
hai trong số họ đã đạt đến thị trường trong năm 1999, cụ thể là,
zanamivir (Relenza) 5 và oseltamivir phosphate (Tamiflu) .6
Cần lưu ý rằng oseltamivir phosphate là rộng rãi nhất
thuốc kháng virus được sử dụng để điều trị và phòng ngừa cúm. Các mối đe dọa của influenzas mùa cúm gia cầm và khác đã
chắc chắn làm tăng nhu cầu trên toàn thế giới đối với cổ phiếu
này, loại thuốc cũng gây áp lực lên các dược phẩm có liên
quan. Các công ty và các nhà sản xuất hóa
các quy trình sản xuất hiện tại cho oseltamivir bắt đầu
từ (-) - axit shikimic hoặc (- ) axit -quinic, nhưng hạn chế
sẵn có của các nguyên liệu chiral là một nhược điểm lớn.
Hơn nữa, quá trình này cũng bị từ việc sử dụng có khả năng
trung gian azide nguy hiểm, thủ tục phản ứng dài,
và tách tẻ nhạt và purification.7
tổng hợp phương pháp tiếp cận theo hướng đa dạng Do đó quan trọng này
synthetictargethavebeen phát triển, đánh giá andveryinsightful
các giá trị tương đối của họ cũng đã được published.8 Ví dụ,
Shibasaki và các đồng nghiệp đã phát triển bốn cách tiếp cận khác nhau dựa trên bất đối xứng mở vòng ofmeso-aziridines hoặc
Diels -Alder reaction.9 Corey et al. việc làm bất đối xứng
phản ứng Diels -Alder là bước khởi đầu để tổng hợp oseltamivir
phosphate trong yield.10 cao Gần đây, nhóm Hayashi của
bố một hoạt động đơn giản và năng suất cao (57%)
tiếp cận với oseltamivir, mà yêu cầu chín bước phản ứng
trong đó có ba "one- nồi "hoạt động, và chỉ có một trung gian cần thiết để được tinh chế bằng cột chromatography.11
Đối với các tuyến đường từ nguồn chiral tự nhiên khác với
axit shikimic, Yao và đồng nghiệp báo cáo tổng hợp của
một bộ xương cyclohexen chức hóa của oseltamivir qua một
vòng đóng Hoán đổi giao thức bắt đầu từ rẻ tiền
L-serine.12 Fang et al. khám phá một phương pháp mới để oseltamivir sử dụng D-xylose như precursor.13 chiral Mandai của
nhóm xuất bản hai tuyến đường tổng hợp, bắt đầu từ dễ dàng
có sẵn và rẻ tiền D-mannitol và L-methionine
dẫn xuất, respectively.14 Gần đây Chen et al. cũng phát triển một sự tổng hợp chính thức hiệu quả của oseltamivir phosphate
với giá rẻ D-ribose material.15 khởi đầu tuy nhiên, luôn luôn có một số hạn chế liên quan đến các phương pháp, chẳng hạn như vật liệu đắt tiền bắt đầu, dài tổng hợp các tuyến đường, trung gian azide nguy hiểm, và tương đối thấp sản lượng. Ở đây chúng tôi báo cáo sự phát triển của một azide-free mới 11 bước tổng hợp của oseltamivir bắt đầu từ rẻ tiền và phong phú diethyl D-tartrate. Phân tích retrosynthetic của chúng tôi được thể hiện trong Đề án 1. Nitro hợp chất 9 được coi là tiền thân quan trọng, trong đó có thể được lắp ráp bởi một nitro domino Michael / Horner Wadsworth -Emmons (Hwe) reaction11,16 từ nitroalkane 8. Hợp chất 8 có thể được lấy từ bất đối xứng imine phản ứng aza-Henry ofN bảo vệ 5. correspondingaldehyde 4 có thể được chuẩn bị trong ba bước từ diethyl thương mại có sẵn D-tartrat, trong đó 3-pentyl nhóm học lập với điều kiện tiên quyết có thể được thuận tiện giới thiệu. Trên cơ sở những phân tích trên, chúng tôi bắt đầu tổng hợp đường từ diethyl chiral D-tartrate 1 (Đề án 2). Đầu tiên, điều trị 1 với 3,3-dimethoxypentane dành những ketal 2 tương ứng gần như số lượng. Sau khi điều trị với LiAlH4 và AlCl3, cả hai este và các chức năng của ketal 2 đã giảm suốt để đủ khả năng triol 3 trong 88% sản lượng. Bằng cách này, nhóm 3-pentyl với điều kiện tiên quyết lập thể đã được giới thiệu cách thuận tiện. Sau đó, triol 3 đã được điều trị bằng NaIO4, và các nhóm diol hương thôn đã được oxy hóa để cung cấp cho thô 2-O-pentyl D-glyceraldehyde 4 trong 95% sản lượng. Điều đáng chú ý là aldehyde 4 là không ổn định và nên được sử dụng cho các phản ứng tiếp theo mà không có sự chậm trễ. Trong Ngoài ra, ba bước nói trên đã được thực hiện ở quy mô> 25 g mà không cần cột lọc sắc ký. Với 2-O-pentyl glyceraldehyde 4 trong tay, không đối xứng aza-Henry phản ứng của imine với nitromethane đã được nghiên cứu. Lúc đầu, chúng tôi đã chọn N-Boc-bảo vệ R-Amido sulfone (R) -5b như một tiền chất để tạo ra các chất nền imine tại chỗ, hy vọng các trở ngại về không gian ofN-Boc nhóm lớn có thể có một mạnh mẽ stereocontrol trên phản ứng. Trong điều kiện tối ưu, các phản ứng bất đối xứng aza-Henry êm thuận để đủ khả năng 6b trong 78% sản lượng và 5: 1 diastereoselectivity.17 Để nâng cao hơn nữa diastereoselectivity, chúng ta chuyển sự chú ý của chúng tôi để các phụ enantiopure sulfoxide N-bảo vệ, mà có thể được kết hợp vào một loạt các hợp chất chức imin và đủ khả năng cấp cao của stereocontrol cho một loạt các reactions.18 dùng CuSO4 như một chất xúc tác axit Lewis và nước scavenger, sulfinyl aldimine 5 đã được chuẩn bị trong năng suất cao từ sự ngưng tụ của 2-O-pentyl glyceraldehyde 4 và ( S) - (-) - tert-butylsulfinamide. Đối với các phản ứng bất đối xứng azaHenry của aldimine, 19 trong sự hiện diện của NaOH (5 equiv) và bột rây phân tử 4 A, A 10: Hỗn hợp 1 dr của nitroamines 6a / 6b đã đạt được trong 86% sản lượng sau 24 h tại rt. Các epime được tách bằng cột sắc ký, và các đồng phân lớn có cùng cấu hình tuyệt đối và tương đối ở hai trung tâm stereogenic như oseltamivir. Loại bỏ các tert-butylsulfinamide nhóm bảo vệ và acetyl hóa của amin với kết quả Ac2O dẫn đến sự hình thành của acetamit 7. Việc chuyển đổi tiếp theo là xây dựng bộ xương cyclohexenecarboxylate. Hợp chất 7 đã được oxy hóa thành aldehyde tương ứng 8 bởi IBX (3 equiv.) Trong EtOAc trong điều kiện hồi lưu. Sự biến đổi này được tiến hành rất trơn tru, và không có sản phẩm epimerization đã được quan sát. Sau đó, aldehyde 8 đã phải chịu một domino phản ứng bằng cách đầu tiên xử lý nó với vinylphosphonate qua một phản ứng Michael, theo sau là một Hwe nội phân tử reaction11 với ở chỗ tạo ra phosphonate để cung cấp 9 trong 61% sản lượng và 3: 2 diastereoselectivity. Các diastereomer lớn (5S) -9 có cấu hình mong muốn và có thể được tách bằng sắc ký cột và chuyển đổi sang oseltamivir trực tiếp, bằng cách giảm với Zn / AcOH, trong 71% sản lượng. Để nâng cao hơn nữa năng suất tổng thể của oseltamivir, chúng tôi cũng đã thông qua Hayashi của strategy11 để chuyển đổi không mong muốn (5R) -isomer đến (5S) -isomer. Điều trị (5S) -9 / (5R) -9 hỗn hợp với p-toluenethiol và Cs2CO3 dành Michael sản phẩm 10 sản lượng xuất sắc như (5S) -isomer độc quyền. Sau đó, hợp chất nitro 10 đã phản ứng với axit kẽm dưới điều kiện để cung cấp amin 11. Sau đó khí amoniac được sục vào hỗn hợp phản ứng để tạo thành một Zn (II) -NH3 phức tạp, và việc bổ sung các K2CO3 thăng loại bỏ các p-toluenethiol cho oseltamivir 12. Hợp chất 12 đã được tinh chế bằng axit / khai thác cơ sở và là thu được trong 82% năng suất tổng thể từ 9 thông qua ba bước cuối cùng. Các tính chất của (-) - oseltamivir do đó thu được giống như những báo cáo trong literature.9a, 11 (1H và 13C NMR quang phổ, phổ IR, Rf giá trị, và xoay quang). Tóm lại, một tổng hợp ngắn và thực tiễn của oseltamivir đã được thực hiện từ diethyl D-tartrat, liên quan đến một phản ứng aza-Henry bất đối xứng và một domino nitro phản ứng Michael / Hwe là những bước quan trọng để xây dựng các vòng cyclohexen có liên quan. Những lợi thế của tuyến đường này bao gồm những điều sau đây: (1) tất cả các thuốc thử là không tốn kém, (2) bắt đầu từ nguyên liệu diethyl D-tartrat là phong phú và dễ dàng có sẵn, (3) điều kiện phản ứng nhẹ và tổng hợp azide miễn phí thủ tục làm giảm nguy cơ hoạt động, và (4) không nặng kim loại được sử dụng. Phương pháp mới này đòi hỏi phải có 11 bước với 21% năng suất tổng thể, có khả năng cung cấp một kinh tế và thực tế thay thế cho quá trình tổng hợp hiệu quả của oseltamivir.20