PHENoTyPE DISTINCTIoN AND gENoTyPE-

PHENoTyPE DISTINCTIoN AND gENoTyPE-PHENoTyPE ASSoCIATIoNS IN NTDT
Distinction of the various phenotypes of thalassemia is mostly based on clinical parameters, although genotype-phenotype associations are commonly established in both α- and β-thalassemia syndromes.
β-THALASSEMIA INTERMEDIA In patients with β-thalassemia intermedia, the primary modifier of phenotype is the broad diversity of mutations that affect the β-globin gene in the homozygous or compound heterozygous state (>200 disease-causing mutations, updated list available http://globin.cse.psu. edu) [23]. These range from mild promoter mutations that cause a slight reduction in β-globin chain production to the many different mutations that result in the β°-thalassemias; that is, a complete absence of β-globin chain synthesis. Deletions of the β-globin gene are uncommon. The diversity of mutations and the consequent variable degree of α/β-globin chain imbalance and ineffective erythropoiesis are the main determinants for milder anemia and phenotype in β-thalassemia intermedia than β-thalassemia major. Secondary modifiers are those that are involved directly in modifying the degree of α/β-globin chain imbalance including coinheritance of different molecular forms of α-thalassemia [24], increased expression of α-hemoglobin stabilizing protein [25-26], and effective synthesis of γ-chains in adult life. Several genes have been uncovered which could modify γ-chain production and ameliorate phenotype, some that are encoded in the β-globin gene cluster (δβ0-thalassemia or point mutations at A-γ or g-γ promoters), others that are on different chromosomes (BCl11A, KlF1, HBS1l-myB) [23]. Tertiary modifiers include polymorphisms that are not related to globin chain production but may have an ameliorating effect on specific complications of the disease like iron absorption, bilirubin metabolism, bone metabolism, cardiovascular disease, and susceptibility to infection
CHAPTER 01
4
[27-28]. β-thalassemia intermedia may also result from the increased production of α-globin chains by a triplicated or quadruplicated α-genotype associated with β-heterozygosity [29-34]. less commonly, only a single β-globin locus is affected, the other being completely normal, so in these instances, β-thalassemia intermedia is dominantly inherited [35-36]. Table 1-1 illustrates common genotypes leading to a β-thalassemia intermedia phenotype [4].
Table 1-1: genotype-phenotype associations in β-thalassemia. Reproduced with permission from reference [4].
HPFH, hereditary persistence of fetal hemoglobin.
HEMOGLOBIN E/β-THALASSEMIA Hemoglobin E is caused by a g-to-A substitution in codon number 26 of the β-globin gene, which produces a structurally abnormal hemoglobin and an abnormally spliced nonfunctional mRNA. Hemoglobin E is synthesized at a reduced rate and behaves like a mild β+-thalassemia. Patients with hemoglobin E/β-thalassemia co-inherit a β-thalassemia allele from one parent, and the structural variant, hemoglobin E, from the other [24, 37]. Hemoglobin E/β-thalassemia is further classified into severe (hemoglobin level as low as 4-5 g/dl, transfusion-dependent, clinical symptoms similar to β-thalassemia major), moderate (hemoglobin levels between 6 and 7 g/dl, transfusion-independent, clinical symptoms similar to β-thalassemia intermedia), and mild (hemoglobin levels between 9 and 12 g/dl, transfusion-independent, usually do not
CHAPTER 01
5
develop clinically significant problems) clinical forms; with the latter two falling into the category of NTDT [38]. A disease scoring system that helps classify patients into mild, moderate, and severe has been proposed (Table 1-2) [39].
Table 1-2: mahidol score for hemoglobin E/β-thalassemia severity classification. Reproduced with permission from reference [39].
For each criterion, a score is given depending on the value. The total sum of all scores is then interpreted as follows: mild hemoglobin E/β-thalassemia (severity score 7).
Similar to patients with β-thalassemia intermedia, modifiers of disease severity in hemoglobin E/β-thalassemia include the type of β-thalassemia mutation, co-inheritance of α-thalassemia and determinants that increase fetal hemoglobin production (BCl11A and HBS1l-myB), as well as tertiary modifiers of complications like the inherited variability in the function of the gene for UDP-glucuronosyltransferase-1 underlying the more severe chronic hyperbilirubinemia and an increased occurrence of gallstones observed in some patients [15-16, 24, 40-45]. It should be noted that patients with hemoglobin E/β-thalassemia also show different phenotypic severity at particular stages of development. Advancing age has an independent and direct effect on the background level of erythropoietin production in response to anemia [46-48]. A notable environmental factor influencing phenotype in patients with hemoglobin E/β-thalassemia is infection with malaria, particularly Plasmodium vivax [49].
α-THALASSEMIA INTERMEDIA (HEMOGLOBIN H DISEASE) Unlike β-thalassemia, deficient synthesis of α-globin chains in α-thalassemia is typically caused by deletions within the α-globin gene cluster on chromosome 16. Approximately 128 different molecular defects are known to cause α-thalassemia [21, 50]. There are many different sized deletions of the α-globin genes. Southeast Asian deletion (-SEA) is the most common and involves both α-genes, but not embryonic globin genes. larger deletions such as (-THAI) affect embryonic genes and may be more severe [51-52]. The different phenotypes in α-thalassemia are primarily attributed to whether one (α+-thalassemia) or both (αo-thalassemia) α-globin genes are deleted in each of the two loci (Table 1-3) [4].

Kết quả (Việt) 1:

Kiểu hình sự phân biệt và kiểu gen-kiểu hình Hiệp hội IN NTDTSự phân biệt của phenotypes khác nhau của thalassemia chủ yếu dựa vào thông số lâm sàng, mặc dù kiểu hình kiểu gen Hiệp hội thường được thiết lập trong cả hai hội chứng α và β-thalassemia.β-THALASSEMIA INTERMEDIA In patients with β-thalassemia intermedia, the primary modifier of phenotype is the broad diversity of mutations that affect the β-globin gene in the homozygous or compound heterozygous state (>200 disease-causing mutations, updated list available http://globin.cse.psu. edu) [23]. These range from mild promoter mutations that cause a slight reduction in β-globin chain production to the many different mutations that result in the β°-thalassemias; that is, a complete absence of β-globin chain synthesis. Deletions of the β-globin gene are uncommon. The diversity of mutations and the consequent variable degree of α/β-globin chain imbalance and ineffective erythropoiesis are the main determinants for milder anemia and phenotype in β-thalassemia intermedia than β-thalassemia major. Secondary modifiers are those that are involved directly in modifying the degree of α/β-globin chain imbalance including coinheritance of different molecular forms of α-thalassemia [24], increased expression of α-hemoglobin stabilizing protein [25-26], and effective synthesis of γ-chains in adult life. Several genes have been uncovered which could modify γ-chain production and ameliorate phenotype, some that are encoded in the β-globin gene cluster (δβ0-thalassemia or point mutations at A-γ or g-γ promoters), others that are on different chromosomes (BCl11A, KlF1, HBS1l-myB) [23]. Tertiary modifiers include polymorphisms that are not related to globin chain production but may have an ameliorating effect on specific complications of the disease like iron absorption, bilirubin metabolism, bone metabolism, cardiovascular disease, and susceptibility to infection CHAPTER 014[27-28]. β-thalassemia intermedia may also result from the increased production of α-globin chains by a triplicated or quadruplicated α-genotype associated with β-heterozygosity [29-34]. less commonly, only a single β-globin locus is affected, the other being completely normal, so in these instances, β-thalassemia intermedia is dominantly inherited [35-36]. Table 1-1 illustrates common genotypes leading to a β-thalassemia intermedia phenotype [4].Table 1-1: genotype-phenotype associations in β-thalassemia. Reproduced with permission from reference [4].HPFH, hereditary persistence of fetal hemoglobin.HEMOGLOBIN E/β-THALASSEMIA Hemoglobin E is caused by a g-to-A substitution in codon number 26 of the β-globin gene, which produces a structurally abnormal hemoglobin and an abnormally spliced nonfunctional mRNA. Hemoglobin E is synthesized at a reduced rate and behaves like a mild β+-thalassemia. Patients with hemoglobin E/β-thalassemia co-inherit a β-thalassemia allele from one parent, and the structural variant, hemoglobin E, from the other [24, 37]. Hemoglobin E/β-thalassemia is further classified into severe (hemoglobin level as low as 4-5 g/dl, transfusion-dependent, clinical symptoms similar to β-thalassemia major), moderate (hemoglobin levels between 6 and 7 g/dl, transfusion-independent, clinical symptoms similar to β-thalassemia intermedia), and mild (hemoglobin levels between 9 and 12 g/dl, transfusion-independent, usually do not CHAPTER 01
5
develop clinically significant problems) clinical forms; with the latter two falling into the category of NTDT [38]. A disease scoring system that helps classify patients into mild, moderate, and severe has been proposed (Table 1-2) [39].
Table 1-2: mahidol score for hemoglobin E/β-thalassemia severity classification. Reproduced with permission from reference [39].
For each criterion, a score is given depending on the value. The total sum of all scores is then interpreted as follows: mild hemoglobin E/β-thalassemia (severity score <4); moderate hemoglobin E/β-thalassemia (severity score 4-7); and severe hemoglobin E/β-thalassemia (severity score >7).
Similar to patients with β-thalassemia intermedia, modifiers of disease severity in hemoglobin E/β-thalassemia include the type of β-thalassemia mutation, co-inheritance of α-thalassemia and determinants that increase fetal hemoglobin production (BCl11A and HBS1l-myB), as well as tertiary modifiers of complications like the inherited variability in the function of the gene for UDP-glucuronosyltransferase-1 underlying the more severe chronic hyperbilirubinemia and an increased occurrence of gallstones observed in some patients [15-16, 24, 40-45]. It should be noted that patients with hemoglobin E/β-thalassemia also show different phenotypic severity at particular stages of development. Advancing age has an independent and direct effect on the background level of erythropoietin production in response to anemia [46-48]. A notable environmental factor influencing phenotype in patients with hemoglobin E/β-thalassemia is infection with malaria, particularly Plasmodium vivax [49].
α-THALASSEMIA INTERMEDIA (HEMOGLOBIN H DISEASE) Unlike β-thalassemia, deficient synthesis of α-globin chains in α-thalassemia is typically caused by deletions within the α-globin gene cluster on chromosome 16. Approximately 128 different molecular defects are known to cause α-thalassemia [21, 50]. There are many different sized deletions of the α-globin genes. Southeast Asian deletion (-SEA) is the most common and involves both α-genes, but not embryonic globin genes. larger deletions such as (-THAI) affect embryonic genes and may be more severe [51-52]. The different phenotypes in α-thalassemia are primarily attributed to whether one (α+-thalassemia) or both (αo-thalassemia) α-globin genes are deleted in each of the two loci (Table 1-3) [4].

Kết quả (Việt) 2:

Phân biệt kiểu hình và kiểu gen-kiểu hình hiệp hội trong NTDT
Phân biệt các kiểu hình khác nhau của bệnh thiếu máu chủ yếu dựa trên các thông số lâm sàng, mặc dù hiệp hội kiểu gen-kiểu hình thường được thành lập ở cả hai hội chứng α- và β-thalassemia.
Beta-thalassemia INTERMEDIA Ở những bệnh nhân với β- thalassemia intermedia, sửa đổi cơ bản của kiểu hình là sự đa dạng rộng của các đột biến ảnh hưởng đến gen β-globin ở trạng thái dị hợp đồng hợp tử hợp chất (> 200 đột biến gây bệnh, danh sách cập nhật sẵn http:. //globin.cse.psu edu ) [23]. Những phạm vi từ đột biến promoter nhẹ mà gây ra một sự giảm nhẹ trong sản xuất chuỗi β-globin đến nhiều đột biến khác nhau dẫn đến sự hình β ° -thalassemias; đó là một vắng mặt hoàn toàn của sự tổng hợp chuỗi β-globin. Mất đoạn của gen β-globin là không phổ biến. Sự đa dạng của các đột biến và mức độ biến hậu quả của sự mất cân bằng chuỗi α / β-globin và tạo hồng cầu không hiệu quả là yếu tố quyết định chính cho bệnh thiếu máu nhẹ và kiểu hình trong β-thalassemia intermedia hơn beta-thalassemia lớn. Bổ trung học là những người trực tiếp tham gia trong việc điều chỉnh các mức độ mất cân bằng chuỗi α / β-globin gồm coinheritance các hình thức khác nhau của phân tử α-thalassemia [24], tăng biểu hiện của α-hemoglobin ổn định protein [25-26], và hiệu quả tổng hợp γ-dây chuyền trong cuộc sống trưởng thành. Một số gen đã được phát hiện có thể thay đổi sản xuất γ-xích và cải thiện kiểu hình, một số được mã hóa trong các cụm gen β-globin (đột biến δβ0-thalassemia hoặc điểm tại A-γ hoặc g-γ quảng bá), những người khác được trên khác nhau nhiễm sắc thể (BCl11A, KlF1, HBS1l-MYB) [23]. Bổ đại học bao gồm đa hình mà không liên quan đến sản xuất chuỗi globin nhưng có thể ảnh hưởng việc cải thiện các biến chứng cụ thể của các bệnh như hấp thu sắt, chuyển hóa bilirubin, chuyển hóa xương, bệnh tim mạch, và nhạy cảm với nhiễm trùng
Chương 01
4
[27-28]. β-thalassemia intermedia cũng có thể là kết quả từ sự gia tăng sản xuất của chuỗi α-globin của một α-genotype triplicated hoặc quadruplicated kết hợp với β-heterozygosity [29-34]. ít phổ biến, chỉ một locus β-globin duy nhất bị ảnh hưởng, người còn lại là hoàn toàn bình thường, vì vậy trong những trường hợp này, β-thalassemia intermedia được dominantly thừa kế [35-36]. Bảng 1-1 minh họa kiểu gen phổ biến dẫn đến một kiểu hình β-thalassemia intermedia [4].
Bảng 1-1: hiệp hội kiểu gen-kiểu hình trong β-thalassemia. Sao chép với sự cho phép từ tài liệu tham khảo [4].
HPFH, kiên trì di truyền của hemoglobin bào thai.
Hemoglobin E / β-thalassemia Hemoglobin E được gây ra bởi một g-to-A thay thế trong codon số 26 của gen β-globin, trong đó sản xuất một cấu trúc hemoglobin bất thường và một mRNA không có chức năng bất thường ghép. Hemoglobin E được tổng hợp với mức giá giảm và hoạt động như một β nhẹ + -thalassemia. Bệnh nhân có hemoglobin E / β-thalassemia đồng thừa kế một allele β-thalassemia từ một phụ huynh, và các biến thể cấu trúc, hemoglobin E, từ khác [24, 37]. Hemoglobin E / β-thalassemia là tiếp tục phân thành (mức độ hemoglobin thấp như 4-5 g / dl, truyền phụ thuộc, các triệu chứng lâm sàng tương tự như beta-thalassemia major) nghiêm trọng, (nồng độ hemoglobin trung bình từ 6 đến 7 g / dl, truyền độc lập, các triệu chứng lâm sàng tương tự như beta-thalassemia intermedia), và nhẹ (nồng độ hemoglobin giữa 9 và 12 g / dl, truyền độc lập, thường không
Chương 01
5
vấn đề về ý nghĩa lâm sàng) các hình thức lâm sàng; với hai nước này rơi vào các thể loại NTDT [38]. Một hệ thống tính điểm bệnh giúp phân loại bệnh nhân vào nhẹ, vừa, nặng và đã được đề xuất (Bảng 1-2) [39].
Bảng 1-2: Điểm Mahidol cho hemoglobin E / β-thalassemia phân loại mức độ nghiêm trọng. Sao chép với sự cho phép từ tài liệu tham khảo [39].
Đối với mỗi tiêu chí, một số điểm được đưa ra tùy thuộc vào giá trị. Tổng hợp tất cả các điểm số sau đó được giải thích như sau: nhẹ hemoglobin E / β-thalassemia (số mức độ nghiêm trọng <4); vừa hemoglobin E / β-thalassemia (mức độ điểm số 4-7); và hemoglobin E nặng / β-thalassemia (mức độ nghiêm trọng score> 7).
Tương tự như bệnh nhân β-thalassemia intermedia, bổ mức độ nghiêm trọng của bệnh hemoglobin E / β-thalassemia bao gồm các loại β-thalassemia đột biến, đồng thừa kế của α- thalassemia và các yếu tố làm tăng thai nhi sản xuất hemoglobin (BCl11A và HBS1l-MYB), cũng như bổ đại học của các biến chứng như sự biến đổi di truyền trong các chức năng của gen cho UDP-glucuronosyltransferase-1 là cơ sở để tăng bilirubin máu mãn tính trầm trọng hơn và tần suất các sỏi mật quan sát thấy ở một số bệnh nhân [15-16, 24, 40-45]. Cần lưu ý rằng bệnh nhân có hemoglobin E / β-thalassemia cũng cho thấy mức độ nghiêm trọng kiểu hình khác nhau ở các giai đoạn cụ thể của sự phát triển. Tuổi tác có ảnh hưởng độc lập và trực tiếp vào mức độ của nền sản xuất erythropoietin để đáp ứng với tình trạng thiếu máu [46-48]. Một yếu tố môi trường đáng chú ý ảnh hưởng đến kiểu hình ở những bệnh nhân với hemoglobin E / β-thalassemia là bệnh sốt rét, đặc biệt là Plasmodium vivax [49].
Alpha-thalassemia INTERMEDIA (Hemoglobin H BỆNH) Không giống như β-thalassemia, tổng hợp thiếu của chuỗi α-globin trong α -thalassemia thường được gây ra bởi việc xóa trong cụm gen α-globin trên nhiễm sắc thể số 16. Khoảng 128 khiếm khuyết phân tử khác nhau được biết là gây ra α-thalassemia [21, 50]. Có nhiều kích thước khác nhau xóa bỏ các gen α-globin. Xóa Đông Nam Á (-SEA) là phổ biến nhất và liên quan đến cả hai α-gen, nhưng không phải gen globin phôi. mất rộng như (-THAI) ảnh hưởng đến gen của phôi thai và có thể nặng hơn [51-52]. Các kiểu hình khác nhau trong α-thalassemia chủ yếu được quy cho dù một (α + -thalassemia) hoặc cả hai (αo-thalassemia) gen α-globin được xóa trong mỗi của hai loci (Bảng 1-3) [4].