Chapter 4. Drug Biotransformation M

Chapter 4. Drug Biotransformation
Maria Almira Correia, PhD

Humans are exposed daily to a wide variety of foreign compounds called xenobiotics—substances absorbed across the lungs or skin or, more commonly, ingested either unintentionally as compounds present in food and drink or deliberately as drugs for therapeutic or "recreational" purposes. Exposure to environmental xenobiotics may be inadvertent and accidental or—when they are present as components of air, water, and food—inescapable. Some xenobiotics are innocuous, but many can provoke biologic responses. Such biologic responses often depend on conversion of the absorbed substance into an active metabolite. The discussion that follows is applicable to xenobiotics in general (including drugs) and to some extent to endogenous compounds.

Renal excretion plays a pivotal role in terminating the biologic activity of some drugs, particularly those that have small molecular volumes or possess polar characteristics, such as functional groups that are fully ionized at physiologic pH. However, many drugs do not possess such physicochemical properties. Pharma-cologically active organic molecules tend to be lipophilic and remain unionized or only partially ionized at physiologic pH; these are readily reabsorbed from the glomerular filtrate in the nephron. Certain lipophilic compounds are often strongly bound to plasma proteins and may not be readily filtered at the glomerulus. Consequently, most drugs would have a prolonged duration of action if termination of their action depended solely on renal excretion.

An alternative process that can lead to the termination or alteration of biologic activity is metabolism. In general, lipophilic xenobiotics are transformed to more polar and hence more readily excreted products. The role that metabolism plays in the inactivation of lipid-soluble drugs can be quite dramatic. For example, lipophilic barbiturates such as thiopental and pentobarbital would have extremely long half-lives if it were not for their metabolic conversion to more water-soluble compounds.

Metabolic products are often less pharmacodynamically active than the parent drug and may even be inactive. However, some biotransformation products have enhanced activity or toxic properties. It is noteworthy that the synthesis of endogenous substrates such as steroid hormones, cholesterol, active vitamin D congeners, and bile acids involves many pathways catalyzed by enzymes associated with the metabolism of xenobiotics. Finally, drug-metabolizing enzymes have been exploited in the design of pharmacologically inactive prodrugs that are converted to active molecules in the body.

Most metabolic biotransformations occur at some point between absorption of the drug into the general circulation and its renal elimination. A few transformations occur in the intestinal lumen or intestinal wall. In general, all of these reactions can be assigned to one of two major categories called phase I and phase II reactions (Figure 4–1).

FIGURE 4–1
Image not available.
View Full Size | Favorite Figure | Download Slide (.ppt)
Phase I and phase II reactions, and direct elimination, in drug biodisposition. Phase II reactions may also precede phase I reactions.

Kết quả (Việt) 1:

Chương 4. Thuốc Biotransformation Maria Almira Correia, tiến sĩCon người được tiếp xúc hàng ngày với một loạt các hợp chất nước ngoài được gọi là xenobiotics-chất hấp thụ qua phổi hoặc da hoặc, thường, ăn vào bụng, hoặc là vô tình như hợp chất hiện nay trong thực phẩm và đồ uống hoặc cố ý làm thuốc cho các mục đích điều trị hoặc "giải trí". Tiếp xúc với môi trường xenobiotics có thể được vô ý và tình cờ hay — khi họ có mặt như là thành phần của không khí, nước và thực phẩm — không thể lờ đi. Xenobiotics một số là vô thưởng vô phạt, nhưng nhiều người có thể gây ra các phản ứng sinh học. Các phản ứng sinh học thường phụ thuộc vào chuyển đổi hấp thụ chất thành một chất chuyển hóa hoạt động. Các cuộc thảo luận sau đó được áp dụng để xenobiotics nói chung (bao gồm cả thuốc) và một số phạm vi nội sinh các hợp chất.Thận bài tiết đóng một vai trò then chốt trong việc chấm dứt các hoạt động sinh học của một số loại thuốc, đặc biệt là những người có khối lượng phân tử nhỏ hoặc có đặc điểm cực, chẳng hạn như nhóm chức năng hoàn toàn bị ion hóa physiologic ph. Tuy nhiên, nhiều loại thuốc không có các thuộc tính hóa lý. Pharma-cologically phân tử hữu cơ hoạt động có xu hướng được lipophilic và vẫn còn unionized hoặc chỉ một phần bị ion hóa ở physiologic pH; chúng được dễ dàng reabsorbed từ tinh cầu thận trong nephron. Một số hợp chất lipophilic thường mạnh mẽ được ràng buộc với protein huyết tương và có thể không được dễ dàng lọc tại glomerulus. Do đó, hầu hết các loại thuốc nào có một thời gian kéo dài của hành động nếu chấm dứt hành động của họ phụ thuộc hoàn toàn vào thận bài tiết.Một quá trình thay thế có thể dẫn đến việc chấm dứt hay thay đổi của các hoạt động sinh học là sự trao đổi chất. Nói chung, lipophilic xenobiotics được chuyển đến nhiều sản phẩm cực và do đó dễ dàng hơn bài tiết. Vai trò đó chuyển hóa đóng tại ngừng hoạt động của các loại thuốc tan trong lipid có thể khá ấn tượng. Ví dụ, lipophilic loại thuốc an thần chẳng hạn như thiopental và pentobarbital đã có rất lâu rã nếu nó không được cho họ chuyển đổi trao đổi chất với các hợp chất hòa tan trong nước nhiều hơn.Các sản phẩm chuyển hoá thường là ít hơn pharmacodynamically hoạt động hơn cha mẹ ma túy và thậm chí có thể không hoạt động. Tuy nhiên, một số sản phẩm biotransformation đã tăng cường hoạt động hoặc độc tính. Nó là đáng chú ý là việc tổng hợp chất nội sinh như hormone steroid, cholesterol, hoạt động vitamin D congeners và axít mật liên quan đến nhiều con đường được xúc tác bởi enzym liên quan đến sự trao đổi chất của xenobiotics. Cuối cùng, metabolizing thuốc men đã được khai thác trong thiết kế của tính không hoạt động prodrugs được chuyển đổi sang hoạt động các phân tử trong cơ thể.Hầu hết các biotransformations trao đổi chất xảy ra tại một số điểm giữa hấp thu của thuốc vào lưu thông nói chung và của nó loại bỏ thận. Một vài biến đổi xảy ra trong đường ruột lumen hay ruột tường. Nói chung, tất cả các phản ứng này có thể được giao cho một trong hai loại chính được gọi là giai đoạn tôi và giai đoạn II phản ứng (hình 4-1).HÌNH 4-1Hình ảnh không sẵn dùng.Xem kích thước đầy đủ | Con số yêu thích | Download Slide (.ppt)Giai đoạn I và giai đoạn II phản ứng, và loại bỏ trực tiếp trong ma túy biodisposition. Giai đoạn II phản ứng cũng có thể đứng trước giai đoạn I phản ứng.

Kết quả (Việt) 2:

Chương 4. Thuốc biến đổi sinh học
Maria Almira Correia, tiến sỹ

Con người đang tiếp xúc hàng ngày với một loạt các hợp chất được gọi là ngoại xenobiotics chất hấp thu qua phổi hoặc da, hoặc thường hơn, nuốt hoặc vô ý như các hợp chất có trong thức ăn và nước uống hoặc cố ý làm thuốc cho mục đích "giải trí" bệnh hay. Tiếp xúc với xenobiotics môi trường có thể vô ý và vô tình hay-khi họ có mặt như là thành phần của không khí, nước và thực phẩm không thể tránh được. Một số xenobiotics là vô hại, nhưng nhiều người có thể gây phản ứng sinh học. Phản ứng sinh học như vậy thường phụ thuộc vào chuyển đổi của các chất hấp thụ vào một chất chuyển hóa hoạt động. Các thảo luận sau đây được áp dụng cho xenobiotics nói chung (bao gồm cả thuốc) và đến một mức độ nào để hợp chất nội sinh.

Bài tiết thận đóng một vai trò then chốt trong việc chấm dứt hoạt động sinh học của một số loại thuốc, đặc biệt là những người có khối lượng phân tử nhỏ hoặc sở hữu các đặc tính cực, chẳng hạn nhóm như chức năng mà được ion hóa hoàn toàn ở pH sinh lý. Tuy nhiên, nhiều loại thuốc không có tính chất hóa lý như vậy. Các phân tử hữu cơ Pharma-cologically hoạt động có xu hướng được ưa mỡ và duy trì công đoàn hoặc chỉ một phần ion hóa ở pH sinh lý; chúng được dễ dàng hấp thụ lại từ dịch lọc cầu thận ở ống thận. Một số hợp chất ưa mỡ thường được liên kết mạnh với protein huyết tương và có thể không được dễ dàng lọc ở cầu thận. Do đó, hầu hết các thuốc sẽ có một khoảng thời gian kéo dài của hành động nếu chấm dứt hành động của họ phụ thuộc hoàn toàn vào bài tiết qua thận.

Một quá trình thay thế có thể dẫn đến việc chấm dứt hoặc thay đổi hoạt động sinh học là sự trao đổi chất. Nói chung, xenobiotics ưa mỡ được chuyển thành sản phẩm cực hơn và do đó dễ dàng bài tiết hơn. Vai trò đó chuyển hóa đóng trong sự bất hoạt của các thuốc tan trong lipid có thể khá ấn tượng. Ví dụ, các barbiturat tan trong dầu như thiopental và pentobarbital sẽ có rất dài thời gian bán hủy nếu nó không được cho chuyển đổi trao đổi chất của các hợp chất hòa tan trong nước hơn.

Các sản phẩm chuyển hóa thường ít pharmacodynamically tích cực hơn so với thuốc mẹ và thậm chí có thể không hoạt động. Tuy nhiên, một số sản phẩm biến đổi sinh học đã tăng cường hoạt động hoặc tài sản độc hại. Đáng chú ý là sự tổng hợp của chất nội sinh như hormone steroid, cholesterol, congeners vitamin D hoạt động, và acid mật liên quan đến nhiều con đường được xúc tác bởi enzyme liên quan đến việc trao đổi chất của xenobiotics. Cuối cùng, các enzym chuyển hóa thuốc đã được khai thác trong các thiết kế của các tiền chất dược lý không hoạt động được chuyển thành phân tử hoạt tính trong cơ thể.

Hầu hết biotransformations trao đổi chất xảy ra tại một số điểm giữa sự hấp thu của thuốc vào máu nói chung và loại bỏ thận của mình. Một vài biến đổi xảy ra trong lòng ruột hoặc ruột. Nói chung, tất cả những phản ứng này có thể được giao cho một trong hai loại chính được gọi là giai đoạn I và giai đoạn II phản ứng (hình 4-1).

HÌNH 4-1
Không có ảnh.
Xem Full Size | Hình yêu thích | Tải Slide (.ppt)
Giai đoạn I và giai đoạn II phản ứng, và loại bỏ trực tiếp, trong biodisposition thuốc. Giai đoạn II phản ứng này cũng có thể đi trước giai đoạn I phản ứng.