Water is demonstrated as a suitable

Water is demonstrated as a suitable solvent for NHC-catalyzed reactions of enals. The use of D2O as a solvent allows for the effective incorporation of deuterium isotopes into organic molecules. A major consideration for active pharmaceutical ingredient (API) synthesis is solvent selection because solvents make up more than 80% of the material usage, consume about 60% of the overall energy used, and account for 50% of the post treatment green-house gas emissions.1 Although limitations exist, water holds the potential to be an ideal solvent due to economic and environmental reasons. Consequently, considerable attention has been drawn to the development of catalytic reactions that can operate with water as the medium. A large number of metal-catalyzed reactions can now be carried out in aqueous environments,2,3 sometimes with the assistance of surfactants.4 In recent years, organocatalytic reactions have emerged as an alternative synthetic approach that can eventually reach large-scale applications for the synthesis of pharmaceuticals.5 Since organocatalysts are typically stable in the presence of water, the development of organocatalytic reactions in water is particularly promising. For example, multiple amine-catalyzed enamine reactions have been found to work well in aqueous environments.6,7 In the same vein, phosphoric acid-catalyzed reduction of imines in water has been achieved by Rueping.8 Compared to enamine catalysis, the employment of water as the solvent in N-heterocyclic carbene (NHC)-catalyzed polarity inversion reactions is limited.9 In 2004, Bode disclosed the use of an organic–water co-solvent (THF–H2O, 10 : 1) in NHC-catalyzed addition of enals to aldehydes.10 The same group later used a stoichiometric amount of water as a reagent or co-solvent for the NHC-catalyzed activation of formylcyclopropanes and α-chloroaldehyde bisulfite salts.11 In 2010, Rovis and co-workers reported the NHC-catalyzed reaction of α-chloro aldehydes using a toluene–water biphasic solvent containing approximately 1.0 equivalent of water.12 In another study, Hoveyda and co-workers demonstrated the NHC-catalyzed enantioselective conjugate addition of a dimethylphenylsilyl group to α,β-unsaturated carbonyls in an aqueous medium.13 These studies have shown that water is compatible with NHC catalysis. Indeed, traces of water are commonly assumed to be present even when anhydrous organic solvents are used in NHC-catalyzed reactions. Additionally, experimental and theoretical studies from the groups of Amyes, Diver, Gudat, and Nyulászi have shown that NHCs are reasonably stable under an aqueous environment.14 However, to the best of our knowledge, the use of water as the sole solvent for NHC-catalyzed reactions of aldehydes remains undisclosed. This is somewhat surprising considering that thiamine, an N-heterocyclic carbene precursor, is essential for many biological processes that occur predominantly in an aqueous environment.15 Following nature’s lead, water should be a suitable solvent for N-heterocyclic carbene catalyzed reactions. Herein, we report the use of water as the only solvent for NHC-catalyzed addition of enals to several electrophiles (Fig. 1). This aqueous approach also allows for the efficient incorporation of deuterium isotopes into organic molecules when D2O is used as the solvent.
Results and discussion We started by investigating the NHC-catalyzed reaction between enals and enones using water as the only solvent. The corresponding reactions of enals and enones in organic solvents have previously been reported by Nair, Bode, Scheidt, and our laboratory.16 We initially carried out the reaction between enal 1a and enone 2a, with a catalytic amount of NHC pre-catalyst A, in the presence of a designer surfactant (TPGS-750-M)17 that was developed by Lipshutz and coworkers for enabling transition metal-catalyzed processes in water (Table 1, entry 1). Screening of the base revealed that inorganic bases (e.g., NaOH) performed better than organic bases (such as DBU) typically used for NHC-catalyzed reactions in organic solvents. The amount of base also made a difference. By using 2.0 equivalents of NaOH (1.0 M) the cyclopentene product 3a could be obtained in 83% yield with 10 : 1 dr (Table 1, entry 2). As the deprotonation of the azolium NHC precatalyst is a reversible process, and water can serve as a proton source, an excess amount of base is required to maintain a basic aqueous environment. We later found that the use of the surfactant was not necessary, as the reaction in the absence of surfactant afforded 3a with similar yield and diastereoselectivity (74% yield, 10 : 1 dr, entry 3). Raising the reaction temperature to 40 °C improved the reaction yield to 94%, without loss of diastereoselectivity (entry 4). Additional studies (entries 5 and 6) revealed that the use of 5 mol% NHC was sufficient to obtain 3a with good yield and diastereoselectivity (80% isolated yield, 11 : 1 dr, entry 6). Interestingly, this reaction could be efficiently carried out in air (Table 1, entries 1–6), given that most NHC-catalyzed reactions are conducted in an inert atmosphere. Oxidation of the enals to their corresponding acids was minimal under our aqueous conditions.18 Examples of the enal and chalcone substrates used in this reaction are shown in Scheme 1. Under the standard conditions (Table 1, entry 6), a variety of enals bearing electron-donating, electron-withdrawing and heteroaromatic groups were all well tolerated. The desired products were afforded in good to excellent yields and diastereoselectivities. In addition, chalcones with different substituents (3g, 3h) worked well. The yields and diastereoselectivities obtained under our aqueous environment are comparable to those reported in the literature using organic solvents.16a,d The versatility of this methodology in an aqueous environment was demonstrated through selective incorporation of deuterium isotopes into organic molecules. Such a method is valuable because isotope-labeled compounds find wide applications in analytics, pharmacology, material sciences, and the life sciences.11a,12,19 As illustrated in Scheme 2a, when the reaction between enal 1a and chalcone 2a was carried out in D2O, deuterated cyclopentene (D-3a) was obtained. The deuterium isotopes were incorporated into the former α-carbons of the enal and enone. The key steps of a proposed pathway accounting for the deuterium incorporation are summarised in Scheme 2b. The incorporation of the deuterium into the former α-carbon of enone 1a involved a deuteration of intermediate II, which bears an acidic proton adjacent to the ketone group. The incorporation of deuterium into the former α-carbon of the enal may occur at a few different stages. One possibility, which is shown in Scheme 2b (III and IV), involves a deuteration of the NHC-bounded enolate intermediate III via a reversible process.
The generality of this aqueous approach was further demonstrated in the reaction between enals and aldehydes to form γ-lactones.10 In this case, with water as the only solvent, K2CO3 was found to be the most suitable base (see the ESI†). The lactone product 5a could be obtained in 81% yield and 3 : 1 dr (Scheme 3). Examples of several enals and aldehydes used in this reaction are shown in Scheme 3. Essentially, the substrate scope and results (yields, diastereoselectivities) are comparable to the corresponding reactions carried out in organic solvents.10 One last example to be documented here is the reaction of enals with isatins as the electrophiles (Scheme 4). Once again, results comparable to reactions in organic solvents were obtained when this reaction was run in water under air.20
Conclusion In summary, we have demonstrated that NHC-catalyzed reactions can be effectively performed with water as the only solvent. Inexpensive inorganic bases (such as NaOH) were found to be optimal under the aqueous reaction environment. Our approach also allows for the simple incorporation of deuterium isotopes into organic molecules.
Acknowledgements Generous financial support from the Singapore National Research Foundation (NRF), Singapore Economic Development Board (EDB), GlaxoSmithKline (GSK) and Nanyang Technological University (NTU) is gratefully acknowledged. The Lipshutz group (UC-Santa Barbara) is thanked for providing the designer surfactant TPGS-750-M.

Kết quả (Việt) 1:

Nước được thể hiện như là một dung môi phù hợp cho NHC xúc tác phản ứng của enals. Việc sử dụng của D2O làm dung môi cho phép cho kết hợp có hiệu quả của đồng vị đơteri vào phân tử hữu cơ. Một chính xem xét cho tổng hợp thành phần dược phẩm (API) là dung môi lựa chọn vì dung môi làm cho lên nhiều hơn 80% của việc sử dụng vật liệu, tiêu thụ khoảng 60% năng lượng tổng thể được sử dụng, và tài khoản cho 50% của bài điều trị màu xanh lá cây-nhà khí emissions.1 mặc dù hạn chế tồn tại, nước có tiềm năng là một dung môi lý tưởng vì lý do kinh tế và môi trường. Do đó, sự quan tâm đáng kể đã được rút ra cho sự phát triển của các phản ứng xúc tác có thể hoạt động với nước như là các phương tiện. Một số lớn các phản ứng xúc tác kim loại bây giờ có thể được thực hiện trong dung dịch nước môi trường, 2, 3 thỉnh thoảng với sự giúp đỡ của surfactants.4 trong năm gần đây, organocatalytic phản ứng đã nổi lên như là một cách tiếp cận tổng hợp khác cuối cùng có thể đạt được quy mô lớn các ứng dụng cho việc tổng hợp của pharmaceuticals.5 từ organocatalysts là thường ổn định sự hiện diện của nước, sự phát triển của organocatalytic phản ứng trong nước là đặc biệt là hứa hẹn. Ví dụ, nhiều xúc tác amine Amine phản ứng đã được tìm thấy để làm việc tốt trong dung dịch nước environments.6,7 trong cùng một tĩnh mạch, xúc tác axít phốtphoric giảm imines trong nước đã đạt được bởi Rueping.8 so với xúc tác Amine, việc làm của nước làm dung môi trong N-heterocyclic carbene (NHC)-xúc tác phân cực đảo ngược phản ứng là limited.9 vào năm 2004, Bode tiết lộ việc sử dụng một dung môi hữu cơ-nước đồng (THF-H2O 10: 1) trong NHC xúc tác bổ sung của enals để aldehydes.10 cùng nhóm sau này sử dụng một số tiền stoichiometric nước như là một tinh khiết hoặc dung môi đồng cho kích hoạt NHC xúc tác của formylcyclopropanes và α-chloroaldehyde bisulfit salts.11 vào năm 2010, Rovis và đồng nghiệp báo cáo phản ứng xúc tác NHC của α-chloro aldehyde bằng cách sử dụng một dung môi hai pha toluene-nước có chứa khoảng 1.0 equivalent của water.12 trong nghiên cứu khác , Hoveyda và đồng nghiệp chứng minh bổ sung liên hợp NHC xúc tác enantioselective một nhóm dimethylphenylsilyl để α, β-chưa bão hòa carbonyls trong một medium.13 dung dịch nước các nghiên cứu đã chỉ ra rằng nước là tương thích với xúc tác NHC. Thật vậy, dấu vết của nước thường được giả định có mặt ngay cả khi Khan dung môi hữu cơ được sử dụng trong NHC xúc tác phản ứng. Ngoài ra, các nghiên cứu thực nghiệm và lý thuyết từ nhóm Amyes, thợ lặn, Gudat, và Nyulászi đã chỉ ra rằng NHCs là hợp lý ổn định dưới một dung dịch nước environment.14 Tuy nhiên, tốt nhất của kiến thức của chúng tôi, việc sử dụng nước là dung môi duy nhất cho phản ứng xúc tác NHC của aldehyde vẫn không được tiết lộ. Điều này là hơi ngạc nhiên xem xét rằng Thiamin, một tiền thân của carbene N-heterocyclic, là điều cần thiết cho nhiều quá trình sinh học xảy ra chủ yếu trong một dung dịch nước environment.15 sau dẫn đầu của thiên nhiên, nước nên là một dung môi phù hợp đối với N-heterocyclic carbene xúc tác phản ứng. Ở đây, chúng tôi báo cáo việc sử dụng nước như là dung môi duy nhất cho NHC xúc tác bổ sung các enals để một số electrophiles (hình 1). Phương pháp dung dịch nước này cũng cho phép cho kết hợp hiệu quả của đồng vị đơteri vào phân tử hữu cơ khi D2O được sử dụng làm dung môi.Kết quả và thảo luận chúng tôi bắt đầu bằng cách điều tra NHC xúc tác phản ứng giữa enals và enones sử dụng nước như là dung môi duy nhất. Các phản ứng tương ứng của enals và enones trong dung môi hữu cơ trước đây đã được báo cáo bởi Nair, Bode, Scheidt, và chúng tôi laboratory.16 chúng tôi ban đầu thực hiện phản ứng giữa Vial 1a và ovine 2a, với một số lượng chất xúc tác của NHC chất xúc tác trước A, sự hiện diện của một nhà thiết kế chất (TPGS-750-M) 17 được phát triển bởi Lipshutz và đồng nghiệp cho phép quá trình xúc tác kim loại chuyển tiếp trong nước (bảng 1 mục 1). Kiểm tra các cơ sở tiết lộ rằng cơ sở vô cơ (ví dụ như, NaOH) thực hiện tốt hơn so với cơ sở hữu cơ (ví dụ như DBU) thường được sử dụng cho phản ứng xúc tác NHC trong dung môi hữu cơ. Số lượng cơ sở cũng thực hiện một sự khác biệt. Bằng cách sử dụng 2.0 tương đương của NaOH (1.0 M) cyclopentene sản phẩm 3a có thể thu được trong 83% sản lượng với tiến sĩ 10: 1 (bảng 1, mục 2). Vì deprotonation azolium NHC precatalyst là một quá trình thể đảo ngược, và nước có thể phục vụ như là một nguồn proton, một số tiền dư thừa của cơ sở là cần thiết để duy trì một môi trường nước cơ bản. Sau đó chúng tôi thấy rằng việc sử dụng chất đã không cần thiết, như phản ứng trong sự vắng mặt của chất dành 3a với tương tự như năng suất và diastereoselectivity (74% sản lượng, 10: 1 dr, mục 3). Tăng nhiệt độ phản ứng đến 40 ° C cải thiện năng suất phản ứng đến 94%, mà không làm mất diastereoselectivity (mục 4). Các nghiên cứu bổ sung (mục 5 và 6) cho thấy rằng việc sử dụng 5 mol % NHC là đủ để có được 3a với năng suất tốt và diastereoselectivity (80% sản lượng bị cô lập, tiến sĩ 11: 1, mục nhập 6). Điều thú vị, phản ứng này có thể được hiệu quả thực hiện trong không khí (bảng 1, mục 1-6), cho rằng đặt NHC xúc tác phản ứng được tiến hành trong môi trường khí trơ. Quá trình oxy hóa của enals axít tương ứng của họ đã được tối thiểu theo chúng tôi conditions.18 dung dịch nước các ví dụ của các chất nền Vial và chalcone được sử dụng trong phản ứng này được thể hiện trong đề án 1. Theo các điều kiện tiêu chuẩn (bảng 1, mục nhập 6), một loạt các enals mang quyên góp điện tử, điện tử thu hồi và heteroaromatic nhóm được dung nạp tất cả tốt. Các sản phẩm mong muốn đã dành ở tốt để sản lượng tuyệt vời và diastereoselectivities. Ngoài ra, chalcones với nhóm thế khác nhau (3g, 3h) đã làm việc tốt. Sản lượng và diastereoselectivities thu được trong môi trường nước được so sánh với những người báo cáo trong các tài liệu bằng cách sử dụng hữu cơ solvents.16a,d tính linh hoạt của phương pháp này trong một môi trường nước đã được chứng minh qua chọn lọc kết hợp đồng vị đơteri vào phân tử hữu cơ. Một phương pháp có giá trị bởi vì đồng vị có nhãn hợp chất tìm các ứng dụng rộng trong analytics, dược lý học, khoa học vật liệu, và cuộc sống sciences.11a,12,19 như minh họa trong đề án 2a, khi phản ứng giữa Vial 1a và chalcone 2a được thực hiện trong D2O, deuterated cyclopentene (D-3a) nhận được. Các đồng vị đơteri được tích hợp vào các cựu α-cacbon Vial và ovine. Các bước quan trọng của một kế toán con đường được đề xuất cho việc kết hợp đơteri được tóm tắt trong đề án 2b. Sự kết hợp của đơteri thành cựu cácbon α ovine 1A tham gia một đơteri Trung cấp II, trong đó mang một proton có tính axit liền kề để xét nghiệm ketone trong nhóm. Sự kết hợp của đơteri vào phiên bản cũ α-Bon của Vial có thể xảy ra ở một số giai đoạn khác nhau. Một khả năng, được thể hiện trong đề án 2b (III và IV), liên quan đến một đơteri enolate NHC-giáp trung cấp III thông qua một quá trình thể đảo ngược.Quát của phương pháp dung dịch nước này hơn nữa đã được chứng minh trong phản ứng giữa enals và aldehyde để dạng γ-lactones.10 trong trường hợp này, với nước như là dung môi duy nhất, K2CO3 được tìm thấy là các cơ sở thích hợp nhất (xem ESI†). Lactone sản phẩm 5a có thể được lấy ở 81% sản lượng và 3: 1 dr (đề án 3). Ví dụ về một số enals và aldehyde được sử dụng trong phản ứng này được thể hiện trong đề án 3. Về cơ bản, phạm vi bề mặt và kết quả (sản lượng, diastereoselectivities) được so sánh với các phản ứng tương ứng được thực hiện trong ví dụ cuối hữu cơ solvents.10 một để được tài liệu ở đây là phản ứng của enals với isatins như electrophiles (chương trình 4). Một lần nữa, kết quả so sánh với các phản ứng trong dung môi hữu cơ đã thu được khi phản ứng này được điều hành trong nước theo air.20Kết luận trong tóm lại, chúng tôi đã chứng minh rằng NHC xúc tác phản ứng có hiệu quả có thể được thực hiện với nước như là dung môi duy nhất. Rẻ tiền căn cứ vô cơ (chẳng hạn như NaOH) đã được tìm thấy là tối ưu dưới môi trường phản ứng dung dịch nước. Cách tiếp cận của chúng tôi cũng cho phép cho sự kết hợp đơn giản của đồng vị đơteri vào phân tử hữu cơ. Lời cảm ơn hào phóng hỗ trợ tài chính từ các quỹ nghiên cứu quốc gia Singapore (NRF), ban phát triển kinh tế Singapore (EDB), GlaxoSmithKline (GSK) và đại học công nghệ Nanyang (NTU) gratefully được thừa nhận. Nhóm Lipshutz (UC Santa Barbara) cảm ơn cho việc cung cấp thiết kế chất TPGS-750-M.

Kết quả (Việt) 2:

Nước được chứng minh là một dung môi thích hợp cho phản ứng xúc tác của NHC-enals. Việc sử dụng các D2O như một dung môi cho phép sự kết hợp hiệu quả của các đồng vị deuterium thành các phân tử hữu cơ. Một chính xem xét cho thành phần hoạt chất dược phẩm (API) tổng hợp là lựa chọn dung môi vì dung môi chiếm hơn 80% của việc sử dụng nguyên liệu, tiêu thụ khoảng 60% năng lượng tổng thể được sử dụng, và chiếm 50% của các xử lý sau khí nhà kính emissions.1 Mặc dù tồn tại hạn chế, nước giữ chức năng sẽ là một dung môi lý tưởng vì lý do kinh tế và môi trường. Do đó, sự chú ý đáng kể đã được rút ra cho sự phát triển của các phản ứng xúc tác mà có thể hoạt động với nước làm môi trường. Một số lượng lớn các phản ứng kim loại xúc tác có thể được thực hiện trong môi trường dung dịch nước, 2,3 đôi khi với sự trợ giúp của surfactants.4 Trong những năm gần đây, phản ứng organocatalytic đã nổi lên như là một cách tiếp cận tổng hợp thay thế mà cuối cùng có thể đạt đến các ứng dụng quy mô lớn cho sự tổng hợp của pharmaceuticals.5 Từ organocatalysts thường ổn định trong sự hiện diện của nước, sự phát triển của các phản ứng organocatalytic trong nước là đặc biệt hứa hẹn. Ví dụ, nhiều phản ứng enamine amin xúc tác đã được tìm thấy để làm việc tốt trong dung dịch nước environments.6,7 Trong bối cảnh đó, phosphoric giảm axit xúc tác của hợp chất chức imin trong nước đã đạt được bởi Rueping.8 So với enamine xúc tác, việc làm nước làm dung môi trong cacben N-dị vòng (NHC) phản ứng đảo ngược cực -catalyzed là limited.9 Năm 2004, Bode tiết lộ việc sử dụng một cách hữu cơ-nước đồng dung môi (THF-H2O, 10: 1) trong NHC-xúc tác Ngoài các enals để aldehydes.10 Cùng một nhóm sau đó sử dụng một lượng cân bằng hóa học của nước làm thuốc thử hoặc đồng dung môi cho các hoạt NHC-xúc tác của formylcyclopropanes và α-chloroaldehyde bisulfit salts.11 Trong năm 2010, Rovis và đồng nghiệp đã báo cáo phản ứng NHC-xúc tác của andehit α-chloro sử dụng một dung môi lưỡng pha toluene-nước có chứa khoảng 1,0 tương đương với water.12 Trong một nghiên cứu khác, Hoveyda và đồng nghiệp đã chứng minh việc bổ sung liên hợp enantioselective NHC-xúc tác của một nhóm dimethylphenylsilyl để a, β- carbonyls không bão hòa trong một dung dịch nước medium.13 Những nghiên cứu đã chỉ ra rằng nước là tương thích với NHC xúc tác. Thật vậy, những dấu vết của nước thường được giả định là có mặt ngay cả khi các dung môi hữu cơ khan được sử dụng trong các phản ứng NHC xúc tác. Ngoài ra, các nghiên cứu thực nghiệm và lý thuyết từ các nhóm Amyes, Diver, Gudat, và Nyulászi đã chỉ ra rằng NHCS là hợp lý ổn định trong một dung dịch nước environment.14 Tuy nhiên, để tốt nhất của kiến thức của chúng tôi, việc sử dụng nước làm dung môi duy nhất cho NHC phản ứng -catalyzed của andehit vẫn chưa được tiết lộ. Đây là phần gây ngạc nhiên xem xét rằng thiamine, một cacben tiền thân của N-dị vòng, rất cần thiết cho nhiều quá trình sinh học xảy ra chủ yếu trong một dung dịch nước environment.15 Dưới sự chỉ dẫn của thiên nhiên, nước phải là một dung môi thích hợp cho cacben N-heterocyclic xúc tác các phản ứng. Ở đây, chúng tôi báo cáo việc sử dụng nước làm dung môi chỉ để bổ sung NHC-xúc tác của enals một số các ion (Fig. 1). Cách tiếp cận dịch nước này cũng cho phép sự kết hợp hiệu quả của các đồng vị deuterium thành các phân tử hữu cơ khi D2O được sử dụng làm dung môi.
Kết quả và thảo luận Chúng tôi bắt đầu bằng cách điều tra các phản ứng xúc tác NHC giữa enals và enones sử dụng nước làm dung môi chỉ. Các phản ứng tương ứng của enals và enones trong các dung môi hữu cơ trước đây đã được báo cáo của Nair, Bode, Scheidt, và laboratory.16 của chúng tôi Chúng tôi ban đầu thực hiện các phản ứng giữa 1a enal và enone 2a, với một lượng xúc tác của NHC tiền chất xúc tác A, trong sự hiện diện của một nhà thiết kế bề mặt (TPGS-750-M) 17 được phát triển bởi Lipshutz và đồng nghiệp tạo điều kiện cho quá trình kim loại xúc tác quá trình chuyển đổi trong nước (Bảng 1, mục 1). Chiếu cơ sở tiết lộ rằng các bazơ vô cơ (ví dụ, NaOH) thực hiện tốt hơn so với các bazơ hữu cơ (như DBU) thường được sử dụng cho các phản ứng xúc tác NHC trong các dung môi hữu cơ. Số lượng cơ sở cũng đã thực hiện một sự khác biệt. Bằng cách sử dụng 2,0 đương lượng NaOH (1.0 M) các sản phẩm 3a cyclopentene có thể thu được trong 83% sản lượng với 10: 1 dr (Bảng 1, mục 2). Khi deprotonation của precatalyst NHC azolium là một quá trình thuận nghịch, và nước có thể phục vụ như là một nguồn proton, một số tiền vượt quá của cơ sở là cần thiết để duy trì một môi trường nước cơ bản. Chúng tôi sau đó phát hiện ra rằng việc sử dụng các hoạt động bề mặt là không cần thiết, vì các phản ứng trong trường hợp không hoạt động bề mặt dành 3a với năng suất tương tự và diastereoselectivity (74% sản lượng, 10: 1 dr, mục 3). Tăng nhiệt độ phản ứng đến 40 ° C cải thiện hiệu suất phản ứng đến 94%, mà không mất diastereoselectivity (mục 4). Nghiên cứu bổ sung (mục 5 và 6) tiết lộ rằng việc sử dụng 5% mol NHC là đủ để có được 3a với năng suất tốt và diastereoselectivity (80% sản lượng bị cô lập, 11: 1 dr, mục 6). Điều thú vị là, phản ứng này có thể được hiệu quả thực hiện trong không khí (Bảng 1, mục 1-6), cho rằng hầu hết các phản ứng xúc tác NHC được tiến hành trong môi trường khí trơ. Quá trình oxy hóa của enals để axit tương ứng của họ rất nhỏ dưới của chúng tôi Ví dụ conditions.18 dịch nước của các chất nền enal và chalcone sử dụng trong phản ứng này được thể hiện trong Đề án 1. Theo các điều kiện tiêu chuẩn (Bảng 1, mục 6), một loạt các enals mang electron-tặng, electron-rút và các nhóm nguyên tử khác loại đều được dung nạp tất cả tốt. Các sản phẩm mong muốn được dành ở tốt để sản lượng xuất sắc và diastereoselectivities. Ngoài ra, Chalcone với nhóm thế khác nhau (3g, 3h) làm việc tốt. Sản lượng và diastereoselectivities thu được dưới môi trường nước của chúng tôi có thể so sánh với những báo cáo trong y văn dùng solvents.16a hữu cơ, d Sự linh hoạt của phương pháp này trong môi trường dung dịch nước đã được chứng minh thông qua thành lập chọn lọc của các đồng vị deuterium thành các phân tử hữu cơ. Như một phương pháp rất có giá trị vì các hợp chất đồng vị-nhãn tìm ứng dụng rộng rãi trong phân tích, dược học, khoa học vật liệu, và các sciences.11a cuộc sống, 12,19 Như được minh họa trong Đề án 2a, khi các phản ứng giữa 1a enal và chalcone 2a đã được thực hiện trong D2O, cyclopentene deuterated (D-3a) đã thu được. Các đồng vị deuterium đã được đưa vào cựu α-cacbon của enal và enone. Các bước quan trọng của một kế toán lộ trình đề xuất cho hợp deuterium được tóm tắt trong Đề án 2b. Sự kết hợp của deuterium vào cựu α-carbon của enone 1a tham gia một deuteration của II trung gian, mà mang một proton có tính axit liền kề với nhóm xeton. Sự kết hợp của deuterium vào cựu α-carbon của enal có thể xảy ra ở một vài giai đoạn khác nhau. Một khả năng, được thể hiện trong Đề án 2b (III và IV), liên quan đến một deuteration của NHC-giáp enolate trung cấp III thông qua một quá trình thuận nghịch.
Các tính tổng quát của phương pháp dung dịch nước này đã được chứng minh hơn nữa trong các phản ứng giữa enals và aldehyt để tạo thành γ -lactones.10 Trong trường hợp này, với nước làm dung môi chỉ, K2CO3 đã được tìm thấy là các cơ sở phù hợp nhất (xem ESI †). Các sản phẩm 5a lacton có thể thu được trong 81% sản lượng và 3: 1 dr (sơ đồ 3). Ví dụ về một số enals và aldehyt sử dụng trong phản ứng này được thể hiện trong Đề án 3. Về cơ bản, phạm vi bề mặt và kết quả (sản lượng, diastereoselectivities) được so sánh với các phản ứng tương ứng được thực hiện trong solvents.10 hữu cơ Một ví dụ cuối cùng được ghi nhận ở đây là Phản ứng của enals với isatins như các ion (Đề án 4). Một lần nữa, kết quả so sánh với phản ứng trong các dung môi hữu cơ thu được khi phản ứng này đã được chạy trong nước dưới air.20
Kết luận Tóm lại, chúng ta đã chứng minh rằng các phản ứng xúc tác NHC có thể được thực hiện một cách hiệu quả với nước làm dung môi chỉ. Bazơ vô cơ không tốn kém (như NaOH) đã được tìm thấy là tối ưu trong môi trường phản ứng dung dịch nước. Cách tiếp cận của chúng tôi cũng cho phép sự kết hợp đơn giản của đồng vị deuterium thành các phân tử hữu cơ.
Lời cảm ơn sự hỗ trợ tài chính hào phóng từ Singapore Quỹ Nghiên cứu Quốc gia (NRF), Singapore phát triển kinh tế Board (EDB), GlaxoSmithKline (GSK) và Nanyang Technological University (NTU) là lòng biết ơn thừa nhận. Các nhóm Lipshutz (UC-Santa Barbara) được bắt đầu cung cấp cho các nhà thiết kế bề mặt TPGS-750-M.