n this review of 57 trials with rif

n this review of 57 trials with rifampin-containing regimens, use of rifampin only initially rather than throughout treatment was associated with worse treatment outcomes (higher rates of failure, relapse, and acquired drug resistance). Thrice-weekly intermittent dosing schedules during the initial treatment phase were associated with increased adjusted risk of acquired drug resistance, but not relapse or failure. Initial drug resistance was strongly associated with increased risk of poor treatment outcomes, particularly if rifampin was used only in the initial intensive phase. These findings have important implications for TB treatment.

The most important finding of this review is that all three treatment outcomes were significantly worse with regimens that used rifampin for the first 1–2 mo rather than throughout therapy. This finding adds considerable weight to similar findings by Jindani and colleagues, who compared regimens containing 2 mo versus 6 mo of rifampin [26]. This review includes many more studies with a variety of regimens, making these results more robust and generalizable. In this review, the failure and relapse rates progressively declined with long duration of rifampin; such a dose–response relationship strengthens the conclusions that a longer duration of rifampin treatment is responsible for better outcomes. Finally, this review included studies where drug sensitivity testing was performed, which permitted us to detect an increased risk of acquired drug resistance with shorter rifampin duration and also permitted stratified analysis by underlying drug resistance, which proved to be a very important determinant of treatment outcomes. According to the most recent information from WHO [96], the 8-mo regimen was the recommended initial therapy in 24 high-incidence countries. Based on the pooled risk differences from within trial analyses, we estimate that treatment of 100 patients with the regimen of 2HRZE/6HE (the “8-mo” regimen) would result in 13 more failures and relapses than if they received 2HRZE/4HR (the “6-mo” regimen). As a result, forthcoming recommendations by WHO will recommend only the 6-mo (rifampin throughout) regimen, and the 8-mo regimen will no longer be recommended [97]. Results of this review suggest that the public health benefits of switching from the 8-mo to the 6-mo regimen should be very considerable.

The lower risk of relapse with regimens using rifampin for at least 8 mo is consistent with subgroup analyses of other trials [98] and a recent cohort report from Hong Kong [99]. These have shown that patients with extensive cavitary pulmonary disease have increased risk of relapse with 6-mo regimens. Taken together these findings support recommendations to extend therapy for patients at high risk of relapse [13]. However, accurate identification of high-risk patients is imprecise, and provision of extended therapy may be challenging in high-burden settings.

The lack of effect of intermittency is interesting but has several caveats. The timing of intermittent dosing may be quite important, as suggested by the finding of increased risk of acquired resistance associated with thrice-weekly therapy throughout. A cohort study from New York City reported that patients with HIV–TB coinfection had an increased risk of acquired rifamycin resistance if they were treated with twice-weekly therapy during the initial intensive phase but not if they were treated with intermittent dosing only during the continuation phase [100].

Te other important finding is the previously underestimated impact of primary isoniazid resistance on failure, relapse, and acquired resistance. This important effect is a powerful argument for widespread availability of rapid, inexpensive testing for resistance to isoniazid (as well as for rifampin), or for regimens that do not require optimal activity from isoniazid. The influence of primary streptomycin resistance is likely to be less important, since streptomycin has been replaced by ethambutol in most settings.

The primary objective of this review was to compare the efficacy of different durations and dosing schedule of rifampin. To accomplish this, we have analyzed the per-protocol results from each trial, using standardized microbiological definitions. All studies reviewed reported adverse events, dropouts, and defaulters separately, facilitating our approach. However, we did not include these outcomes because they are not as well defined nor standardized, potentially creating greater between-study variability. As well, inter-study differences in providers and populations could have very important influences on these outcomes—even greater than any biologic differences in disease response. These would be balanced within each trial but could have created substantial bias with our analytic approach. If dropout, default, or side effects were associated with the same characteristics as failure or relapse, then excluding these outcomes could underestimate the poor outcomes associated with shorter rifampin exposures. But if not, then including these outcomes would simply reduce all differences between regimens.

This review had several limitations. First, we could identify few trials with direct head-to-head comparisons of rifampin duration, and even fewer directly comparing intermittent regimens. Hence, we had to pool results across studies; this increases potential confounding from differences in treatment, patients' disease severity, or other differences in the study populations, since the studies were conducted in many different countries. The advantage of this approach is that we are able to include many more trials, thereby increasing the precision and avoiding selection bias [101]. However, the disadvantage is the greater potential for bias due to between-trial differences in participant characteristics, treatment regimens, as well as the differential impact of dropouts and other losses to follow-up [102]. Concern about this latter problem should be alleviated by the consistent results from three analytic approaches—within the smaller set of trials with head-to-head comparisons, across all 57 trials, and the multivariate analysis. Also, the dispersion estimates from multivariable analysis suggest that treatment factors and underlying drug resistance accounted for almost all the differences in outcomes observed.

Most trials were initiated before 1980, limiting the number of participants with HIV infection and drug resistance. The lack of trials in HIV infected persons with active TB meant that the question of rifampin duration in treatment of HIV-TB could not be answered, due to insufficient power. This underscores the paucity of recent TB treatment trials and the urgent need for trials in drug resistant and/or HIV infected populations. There were no trials in children, reflecting a lack of rigorous trials in this population and the difficulties of microbiologic confirmation in this population. Death was not analyzed, because most TB-related deaths occur soon after diagnosis and are determined by comorbidity, age, severity of illness, and delay in diagnosis [103],[104]. Deaths later in treatment are often from other causes [105],[106]. Hence, differences in the TB treatment regimen may have relatively little impact on mortality. We endeavored to minimize language bias by including studies published in French and Spanish as well as English. Interestingly, this yielded only three additional trials, or 5% of all trials included. In a recent review [107], of all TB related papers listed in PubMed over 10 y, papers published in English, French, and Spanish represented 84% of all published literature worldwide. Hence, this review can be considered reasonably representative of publications in this field. However, in some fields, such as mental health, PubMed will fail to list a substantial proportion of relevant publications from low- to middle-income countries [108], so we may have missed some important trials.

Finally, we were not able to distinguish between relapse of the same strain of M. tuberculosis that caused the initial infection and reinfection with a new strain of the bacillus. In settings with high rates of ongoing exposure to M. tuberculosis, particularly if HIV seroprevalence is also high, a relatively high proportion of cases of recurrent TB following initial apparent cure may be due to reinfection [109]. However, very few participants had HIV coinfection in the studies reviewed, and in studies with longer follow-up, the great majority of relapses occurred in the first 1–2 y, with very few occurring in the third to fifth years. This suggests that reinfection should have accounted for very few of the disease recurrences. Because follow-up was adequate in almost all studies—only four studies had less than 1-y follow-up—unequal follow-up should not have affected results—supported by the finding that duration of post-treatment follow-up was not associated with relapse rates in multivariable analysis.

Conclusion

This review provides evidence against continued use of regimens that utilize rifampin for the first 2 mo only, as they are significantly and substantially inferior to regimens that use rifampin for at least 6 mo. This review also has identified an important need for adequately powered clinical trials that address dosing schedules, management of isoniazid mono-resistance, and the optimal duration of treatment to prevent relapse

Kết quả (Việt) 2:

n xét ​​này của 57 thử nghiệm với phác đồ rifampin chứa, sử dụng rifampin chỉ ban đầu chứ không phải thông qua điều trị được kết hợp với những kết quả tồi tệ hơn điều trị (giá cao hơn của sự thất bại, tái phát, và kháng thuốc mắc phải). Lịch trình dùng thuốc liên tục ba chuyến một tuần trong giai đoạn điều trị ban đầu có liên quan với tăng nguy cơ điều chỉnh kháng thuốc mắc phải, nhưng không tái phát hoặc thất bại. Kháng thuốc ban đầu đã được gắn liền với nguy cơ gia tăng kết quả điều trị kém, đặc biệt là nếu rifampin chỉ được sử dụng trong giai đoạn thâm ban đầu. Những phát hiện này có ý nghĩa quan trọng đối với điều trị lao. Các phát hiện quan trọng nhất của tổng quan này là tất cả ba kết quả điều trị là tồi tệ hơn đáng kể với những phác đồ sử dụng rifampin cho 1-2 mo đầu tiên chứ không phải là toàn trị. Phát hiện này cho biết thêm trọng lượng đáng kể đến kết quả tương tự bằng cách Jindani và các đồng nghiệp, người so với phác đồ có chứa 2 mo so với 6 mo của rifampin [26]. Đánh giá này bao gồm nhiều nghiên cứu hơn với một loạt các chế độ, làm cho những kết quả mạnh mẽ hơn và khái quát được. Trong bài đánh giá này, tỷ lệ thất bại và tái phát giảm dần với thời gian dài của rifampin; một mối quan hệ tương quan như tăng cường kết luận rằng một thời gian điều trị lâu hơn rifampin chịu trách nhiệm cho kết quả tốt hơn. Cuối cùng, tổng quan này bao gồm nghiên cứu, nơi thử nghiệm độ nhạy của thuốc đã được thực hiện, trong đó cho phép chúng ta phát hiện tăng nguy cơ kháng thuốc mua lại với thời gian ngắn hơn rifampin và cũng cho phép phân tích phân tầng bằng kháng thuốc cơ bản, trong đó đã chứng tỏ là một yếu tố quyết định rất quan trọng của kết quả điều trị . Theo thông tin mới nhất từ WHO [96], phác đồ 8-mo là điều trị ban đầu được đề nghị trong 24 nước có tỷ lệ mắc cao. Dựa vào sự khác biệt nguy gộp từ bên trong phân tích thử nghiệm, chúng tôi ước tính rằng điều trị 100 bệnh nhân với phác đồ của 2HRZE / 6HE (các "8-mo" chế độ) sẽ cho kết quả trong hơn 13 thất bại và tái phát hơn nếu họ nhận được 2HRZE / 4hr ( "6-mo" chế độ). Kết quả là, kiến nghị sắp tới của WHO sẽ khuyên bạn nên chỉ 6-mo (rifampin suốt) chế độ, và các chế độ 8-mo sẽ không còn được khuyến cáo [97]. Kết quả của nghiên cứu này cho thấy rằng những lợi ích sức khỏe của công chúng về chuyển đổi từ 8-mo vào phác đồ 6-mo nên rất đáng kể. Việc giảm nguy cơ tái phát với phác đồ sử dụng rifampin cho ít nhất 8 mo là phù hợp với phân tích nhóm của các thử nghiệm khác [98] và một báo cáo nghiên cứu thuần tập gần đây từ Hồng Kông [99]. Những điều này đã chỉ ra rằng những bệnh nhân có bệnh phổi rộng cavitary đã tăng nguy cơ tái phát với phác đồ 6-mo. Gộp chung lại những phát hiện này hỗ trợ khuyến nghị để mở rộng điều trị cho các bệnh nhân có nguy cơ cao tái phát [13]. Tuy nhiên, xác định chính xác bệnh nhân có nguy cơ cao là không chính xác, và cung cấp kéo dài điều trị có thể được thử thách trong các thiết lập cao gánh nặng. Sự thiếu hiệu quả của gián đoạn là thú vị, nhưng có một số báo trước. Thời gian dùng thuốc liên tục có thể là khá quan trọng, theo đề nghị của các phát hiện của nguy cơ gia tăng của khả năng đề kháng kết hợp với liệu pháp ba chuyến một tuần trong suốt. Một nghiên cứu thuần tập từ thành phố New York đã báo cáo rằng các bệnh nhân HIV-TB đồng nhiễm có nguy cơ kháng lại rifamycin nếu họ được điều trị bằng liệu pháp hai lần một tuần trong giai đoạn chuyên sâu đầu tiên, nhưng không nếu họ được điều trị với liều liên tục chỉ trong việc tiếp tục giai đoạn [100]. Te phát hiện quan trọng khác là tác động đánh giá thấp trước đây của kháng isoniazid tiểu học về sự thất bại, tái phát, và khả năng đề kháng. Ảnh hưởng quan trọng này là một luận cứ mạnh mẽ cho sự phổ biến của nhanh chóng, rẻ tiền thử nghiệm kháng isoniazid (cũng như cho rifampin), hoặc cho phác đồ mà không đòi hỏi phải hoạt động tối ưu từ isoniazid. Sự ảnh hưởng của kháng streptomycin chính là khả năng là ít quan trọng, vì streptomycin đã được thay thế bằng ethambutol trong hầu hết các thiết lập. Mục tiêu chính của nghiên cứu này là so sánh hiệu quả những khoảng thời gian khác nhau và chia lịch trình của rifampin. Để thực hiện điều này, chúng tôi đã phân tích các kết quả của mỗi giao thức từ mỗi thử nghiệm, sử dụng các định nghĩa vi sinh tiêu chuẩn. Tất cả các nghiên cứu đã xem xét báo cáo tác dụng phụ, bỏ học, và defaulters riêng biệt, tạo điều kiện tiếp cận của chúng tôi. Tuy nhiên, chúng tôi đã không bao gồm các kết quả này bởi vì họ không phải là xác định rõ ràng và cũng không được tiêu chuẩn hóa, có khả năng tạo ra lớn hơn giữa các nghiên cứu biến đổi. Cũng như vậy, sự khác nhau giữa các nghiên cứu trong các nhà cung cấp và các quần thể có ảnh hưởng rất quan trọng về những kết quả, thậm chí còn lớn hơn bất kỳ sự khác biệt sinh học để đáp ứng bệnh. Đây sẽ được cân bằng trong mỗi thử nghiệm, nhưng có thể tạo ra thiên vị đáng kể với cách tiếp cận phân tích của chúng tôi. Nếu học sinh bỏ học, mặc định, hoặc tác dụng phụ có liên quan với đặc điểm giống như sự thất bại hoặc tái phát, sau đó loại trừ các kết quả có thể đánh giá thấp những kết quả nghèo liên quan đến phơi nhiễm rifampin ngắn hơn. Nhưng nếu không, sau đó bao gồm cả các kết quả này chỉ đơn giản là sẽ làm giảm tất cả sự khác biệt giữa phác đồ. Đánh giá này có một số hạn chế. Đầu tiên, chúng ta có thể xác định vài thử nghiệm với trực tiếp head-to-head so sánh thời gian rifampin, và thậm chí ít trực tiếp so sánh các phác tục. Do đó, chúng tôi đã có kết quả các nghiên cứu hồ bơi; điều này làm tăng tiềm năng gây nhiễu từ sự khác biệt trong điều trị, bệnh mức độ nghiêm trọng của bệnh nhân, hoặc khác biệt khác trong dân số nghiên cứu, vì các nghiên cứu đã được tiến hành ở nhiều quốc gia khác nhau. Ưu điểm của phương pháp này là chúng ta có thể bao gồm nhiều thử thách hơn, do đó làm tăng độ chính xác và tránh lựa chọn thiên vị [101]. Tuy nhiên, nhược điểm là tiềm năng lớn cho sự thiên vị do giữa các thử nghiệm khác biệt về đặc điểm tham gia, phác đồ điều trị, cũng như các ảnh hưởng khác nhau của học sinh bỏ học và thiệt hại khác để theo dõi [102]. Lo ngại về vấn đề này sau này nên được giảm nhẹ bằng các kết quả phù hợp từ ba phương pháp phân tích-trong tập hợp nhỏ của các thử nghiệm với những so sánh đầu-to-đầu, trên tất cả 57 thử nghiệm, và phân tích đa biến. Ngoài ra, dự toán phân tán từ phân tích đa biến cho thấy các yếu tố điều trị và kháng thuốc cơ bản chiếm gần như tất cả các sự khác biệt trong kết quả quan sát. Hầu hết các thử nghiệm được bắt đầu trước năm 1980, hạn chế số lượng người tham gia với nhiễm HIV và kháng thuốc. Việc thiếu các thử nghiệm ở người bị nhiễm HIV mắc lao động có nghĩa là các câu hỏi về thời gian rifampin trong điều trị HIV-TB không được trả lời, do không đủ sức mạnh. Điều này nhấn mạnh ít ỏi của các thử nghiệm điều trị bệnh lao gần đây và nhu cầu cấp thiết cho các thử nghiệm trong các quần thể bị nhiễm kháng và / hoặc HIV ma túy. Không có thử nghiệm ở trẻ em, phản ánh sự thiếu các thử nghiệm nghiêm ngặt trong quần thể này và những khó khăn của các xác nhận vi sinh trong dân số này. Cái chết đã không được phân tích, bởi vì hầu hết các trường hợp tử vong liên quan đến bệnh lao xảy ra ngay sau khi chẩn đoán và được xác định bởi Comorbidity, tuổi tác, mức độ nghiêm trọng của bệnh, và sự chậm trễ trong chẩn đoán [103], [104]. Tử vong sau điều trị thường là do các nguyên nhân khác [105], [106]. Do đó, sự khác biệt trong các phác đồ điều trị lao có thể có ít ảnh hưởng đến tỷ lệ tử vong. Chúng tôi đã nỗ lực để giảm thiểu sai lệch ngôn ngữ bằng cách bao gồm các nghiên cứu được xuất bản bằng tiếng Pháp và tiếng Tây Ban Nha cũng như tiếng Anh. Thật thú vị, điều này mang lại chỉ có ba cuộc thử nghiệm bổ sung, hoặc 5% của tất cả các thử nghiệm. Trong một nghiên cứu gần đây [107], của tất cả các giấy tờ liên quan TB niêm yết trong PubMed hơn 10 y, giấy tờ được xuất bản bằng tiếng Anh, tiếng Pháp, và Tây Ban Nha chiếm 84% của tất cả các tài liệu được công bố trên toàn thế giới. Vì thế, tổng này có thể được coi là hợp lý đại diện của các ấn phẩm trong lĩnh vực này. Tuy nhiên, trong một số lĩnh vực, chẳng hạn như sức khỏe tâm thần, PubMed sẽ không liệt kê một tỷ lệ đáng kể của các ấn phẩm liên quan từ thấp cho các nước thu nhập trung bình [108], vì vậy chúng tôi có thể đã bỏ lỡ một số cuộc thử nghiệm quan trọng. Cuối cùng, chúng tôi đã không thể phân biệt giữa tái phát của cùng một dòng của M. tuberculosis gây ra nhiễm trùng ban đầu và tái nhiễm với một chủng mới của vi khuẩn. Tại các vùng có tỷ lệ phơi nhiễm cao đang diễn ra với M. tuberculosis, đặc biệt là nếu tỷ lệ hiện nhiễm HIV cũng cao, một tỷ lệ tương đối cao của các ca bệnh lao tái phát sau chữa bệnh rõ ràng ban đầu có thể là do sự tái nhiễm [109]. Tuy nhiên, rất ít người tham gia có đồng nhiễm HIV trong các nghiên cứu, và các nghiên cứu có còn theo dõi, đại đa số các cơn tái phát xảy ra trong 1-2 y đầu tiên, với rất ít xảy ra ở một phần ba đến năm thứ năm. Điều này cho thấy sự tái nhiễm nên đã chiếm rất ít trong số các bệnh tái phát. Bởi vì theo dõi là đủ trong hầu hết các nghiên cứu chỉ bốn nghiên cứu có ít hơn 1-y theo dõi-bất bình đẳng theo dõi không nên đã ảnh hưởng đến kết quả hỗ trợ bởi thấy rằng thời gian sau theo dõi điều trị không liên quan với tỷ lệ tái phát trong phân tích đa biến. Kết luận Đánh giá này cung cấp bằng chứng chống lại tiếp tục sử dụng các phác đồ sử dụng rifampin cho chỉ có 2 mo đầu tiên, vì họ là đáng kể và thấp hơn đáng kể với các phác đồ sử dụng rifampin trong ít nhất 6 tháng. Đánh giá này cũng đã xác định một nhu cầu quan trọng đối với các thử nghiệm lâm sàng được cung cấp đầy đủ giải quyết lịch trình dùng thuốc, quản lý của isoniazid mono-kháng, và thời gian tối ưu điều trị để ngăn ngừa tái phát