In teratology, these interpretive p

In teratology, these interpretive problems are compounded by often substantial differences with respect to gestational timing, measurements in vivo compared with cultured intact embryos or embryonic cells, or homogenates, and maternal vs. embryonic activities and responses.
Another major pathway for the detoxification of electrophilic reactive intermediates is via conjugation with glutathione (GSH), catalyzed by GSTs. The teratological importance of thiols, and particularly GSH, in protecting the embryo from toxic reactive intermediates has been demonstrated for several teratogens in vivo and/or in embryo culture (Table 4). In these studies, xenobiotic teratogenicity usually is decreased by pretreatment with GSH or its
precursors and enhanced by depletors of GSH or inhibitors of its synthesis. However, thiol rescue may not always be effective, despite a demonstrated embryoprotective role of GSH for a particular teratogen. For example, phenytoin teratogenicity was not reduced by in vivo pre- or
posttreatment with the GSH precursor Nacetylcysteine (Wong and Wells, 1988), despite unequivocal evidence of enhancement of phenytoin embryopathy in vivo and in embryo culture by pretreatment with GSH depletors or inhibitors of GSH synthesis (Table 4). The failure of pretreatments with GSH in particular, and to a lesser extent with N-acetylcysteine, to inhibit reactive intermediate-mediated embryopathy may be due to inadequate uptake of these thiols into certain target tissues (Meister, 1983). In some cases, this artifact may be circumvented by the administration of methyl or ethyl esters of GSH, which readily enter all cell types, wherein they are cleaved by intracellular esterases, releasing GSH in increased or even supraphysiological intracellular concentrations (Anderson et al., 1985; Anderson and Meister, 1989). However, the respective methyl or ethyl alcohols concomitantly released may be embryotoxic and confound interpretation of the results (Winn and Wells, unpublished data). Alternatively, cellular penetration of GSH can be enhanced by administration in liposomes (Jurima- Romet and Shek, 1991; Suntres and Shek, 1994). In vitro subcellular models also have
been employed to determine the potential teratologic relevance of GSH-dependent detoxification of reactive intermediates. For example, using rodent liver microsomes supplemented with the P450 cofactor NADPH, GSH and other thiols have been shown to reduce the covalent binding of
phenytoin to microsomal protein (Pantarotto et al., 1982; Kubow and Wells, 1989; Roy
and Snodgrass, 1990).
With respect to the catalytic enzyme for the conjugation of GSH to electrophilic reactive
intermediates, hereditary deficiencies in some GSTs are common, and have been associated with enhanced susceptibility to chemical carcinogenesis (Sato, 1988; Gonzalez, 1995), which may be predictive of teratologic Susceptibility. Despite the demonstrated importance of GSTs, there are
no studies evaluating the teratologic relevance of this family of enzymes in detoxifying
electrophiles, although there is presumptive evidence, discussed below, of a cytoprotective role for the GST isozyme that provides selenium-independent GSH peroxidase activity. The absence of information for GSTs in electrophile detoxification in teratogenesis may result from the
normal embryonic activity of GST being too low to contribute to detoxification (Juchau, 198l), and/or the possibility that GST deficiencies are embryolethal and difficult to detect.
B. Free Radicals and Oxidative Stress
A number of xenobiotics are thought to initiate teratogenicity via bioactivation and
the direct formation of a reactive free radical intermediate, and/or the subsequent indirect
formation of reactive oxygen species (ROS) (Table 5). Several bioactivating enzymes, particularly peroxidases, have been postulated to catalyze the one-electron oxidase
of xenobiotics (loss of one electron) to teratogenic free radical intermediates (Figure
4, Table 5). Peroxidases such as PHS (Marnett, 1990), and related enzymes such as LPOs, are particularly attractive as putative embryonic bioactivating enzymes because, unlike most P450s, they are present with high content (Hume, 1993; Wells et al., 1995; Winn and Wells, 1996) and activity (Table 5) in both rodent and human embryos during organogenesis. The xenobiotic
free radicals and/or ROS can oxidize, as distinct from covalently binding to, molecular targets such as DNA, protein, and lipid in a process referred to as oxidative stress, which is thought to alter cellular function potentially resulting in in utero death or teratogenicity.

Kết quả (Việt) 1:

Trong teratology, các vấn đề nghệ thuật trình diễn phức tạp bởi sự khác biệt thường đáng kể đối với thời gian thai nghén, các phép đo trong vivo so với nuôi cấy phôi còn nguyên vẹn hoặc tế bào phôi, hoặc homogenates, và bà mẹ vs phôi hoạt động và phản ứng.Một con đường chính cho giải độc electrophilic trung gian phản ứng là thông qua chia động từ với glutathione (GSH), xúc tác của GSTs. Teratological tầm quan trọng của thiol, và đặc biệt là GSH, trong việc bảo vệ các phôi thai từ trung gian phản ứng độc hại đã được chứng minh cho một số teratogens tại vivo và/hoặc trong phôi văn hóa (bảng 4). Trong các nghiên cứu, xenobiotic teratogenicity thường giảm pretreatment với GSH hoặc của nótiền chất và tăng cường bởi depletors GSH hoặc thuốc ức chế tổng hợp của nó. Tuy nhiên, sulfhydryl cứu không luôn luôn có hiệu quả, mặc dù một embryoprotective đã chứng minh vai GSH teratogen cụ thể. Ví dụ, phenytoin teratogenicity không giảm tại vivo trước hoặcposttreatment với tiền thân GSH Nacetylcysteine (Wong và Wells, 1988), mặc dù các bằng chứng rõ ràng về tăng cường phenytoin embryopathy tại vivo và phôi văn hóa của pretreatment với GSH depletors hoặc thuốc ức chế tổng hợp GSH (bảng 4). Sự thất bại của pretreatments với GSH đặc biệt, và đến một mức độ ít hơn với N-acetylcysteine, ức chế phản ứng qua trung gian trung embryopathy có thể là do sự hấp thu không đầy đủ của các thiol vào một số các mô mục tiêu (Meister, 1983). Trong một số trường hợp, artifact này có thể được circumvented bằng sự quản lý của methyl hoặc ethyl este của GSH, mà dễ dàng nhập tất cả loại tế bào, trong đó họ đang cảm bởi tế bào esterases, phát hành GSH ở nồng độ nội bào tăng hoặc thậm chí supraphysiological (Anderson et al., 1985; Anderson và Meister, 1989). Tuy nhiên, tương ứng methyl hoặc ethyl rượu dùng đồng thời phát hành có thể là embryotoxic và bối rối giải thích kết quả (Winn và giếng, chưa được công bố dữ liệu). Ngoài ra, các xâm nhập tế bào của GSH có thể được tăng cường bởi quản trị trong liposomes (Jurima - Romet và Shek, năm 1991; Suntres và Shek, 1994). Trong ống nghiệm của mẫu cũng cóđược sử dụng để xác định mức độ liên quan teratologic tiềm năng của GSH-phụ thuộc vào giải độc của phản ứng trung gian. Ví dụ, sử dụng động vật gặm nhấm gan microsomes bổ sung P450 cofactor NADPH, GSH và thiol khác đã được hiển thị để giảm liên kết cộng hóa trị củaphenytoin microsomal protein (Pantarotto et al., 1982; Kubow và Wells, năm 1989; Royvà Snodgrass, năm 1990).Đối với enzyme xúc tác cho liên hợp của GSH để electrophilic phản ứngTrung gian, các khiếm khuyết di truyền ở một số GSTs là phổ biến, và đã được gắn liền với nâng cao tính nhạy cảm với hóa chất carcinogenesis (Sato, 1988; Gonzalez, 1995), mà có thể đoán trước của teratologic tính nhạy cảm. Mặc dù chứng tỏ tầm quan trọng của GSTs,không có nghiên cứu đánh giá mức độ phù hợp teratologic của gia đình này của các enzym trong giải độcelectrophiles, mặc dù có bằng chứng ngai vàng, thảo luận dưới đây, trong một vai trò cytoprotective GST isozyme cung cấp selen-độc lập GSH peroxidase hoạt động. Trường hợp không có thông tin cho GSTs trong electrophile giải độc trong teratogenesis có thể là kết quả của cácphôi hoạt động bình thường của GST là quá thấp để góp phần giải độc (Juchau, 198l), và/hoặc khả năng thiếu hụt GST là embryolethal và khó khăn để phát hiện.Sinh gốc tự do và căng thẳng oxy hoá Một số xenobiotics được cho là bắt đầu teratogenicity qua bioactivation vàtrực tiếp thành hệ Trung cấp phản ứng gốc tự do, và/hoặc các tiếp gián tiếphình thành các phản ứng oxy loài (ROS) (bảng 5). Một vài bioactivating enzyme, đặc biệt là peroxidases, có được tiên đoán để xúc tác một electron oxidasecủa xenobiotics (mất một điện tử) cho các gốc tự do gây quái thai trung gian (hình4, bảng 5). Peroxidases như PHS (Marnett, năm 1990), và các enzym liên quan như LPOs, là đặc biệt hấp dẫn như enzyme giả định phôi bioactivating bởi vì, không giống như hầu hết P450s, họ trình bày với nội dung cao (Hume, 1993; Wells et al., 1995; Winn và Wells, 1996) và hoạt động (bảng 5) trong phôi động vật gặm nhấm và con người trong thời gian organogenesis. XenobioticCác gốc tự do và/hoặc ROS có thể ôxy hóa, phân một ràng buộc để các mục tiêu phân tử như DNA, protein và lipid trong một quá trình được gọi là căng thẳng oxy hoá, đó là suy nghĩ để thay đổi chức năng tế bào có khả năng dẫn đến cái chết trong tử cung hoặc teratogenicity.

Kết quả (Việt) 2:

Trong ký hình học, những vấn đề diễn giải được pha trộn bởi sự khác biệt đáng kể thường liên quan đến thời gian thai kỳ với các phép đo trong cơ thể so với phôi nuôi cấy nguyên vẹn hoặc các tế bào phôi thai, hoặc homogenates, và so với các hoạt động phôi thai của mẹ và câu trả lời.
Một con đường chính để giải độc của lực điện tử phản ứng trung gian là thông qua liên hợp với glutathione (GSH), xúc tác bởi GSTs. Tầm quan trọng của teratological thiol, và đặc biệt là GSH, trong việc bảo vệ phôi thai từ độc trung gian phản ứng đã được chứng minh trong nhiều gây ra quái thai trong cơ thể và / hoặc trong nuôi cấy phôi (Bảng 4). Trong những nghiên cứu này, quái thai xenobiotic thường được giảm tiền xử lý với GSH hoặc của
tiền chất và tăng cường bởi depletors GSH hoặc ức chế sự tổng hợp của nó. Tuy nhiên, giải cứu thiol có thể không luôn luôn có hiệu quả, mặc dù vai trò embryoprotective chứng minh của GSH cho một gây quái thai cụ thể. Ví dụ, phenytoin gây quái thai không giảm trong cơ thể trước hoặc
sau điều trị với tiền thân GSH Nacetylcysteine ​​(Wong và Wells, 1988), dù có bằng chứng rõ ràng của việc tăng cường của phenytoin embryopathy in vivo và in phôi văn hóa của tiền xử lý với depletors GSH hoặc các thuốc ức chế GSH tổng hợp (Bảng 4). Sự thất bại của pretreatments với GSH nói riêng, và đến một mức độ thấp hơn với N-acetylcysteine, để ức chế phản ứng embryopathy trung gian qua trung gian có thể là do sự hấp thu trung bình các thiol vào mô đích nhất định (Meister, 1983). Trong một số trường hợp, hiện tượng này có thể được phá vỡ bởi sự quản lý của methyl hoặc ethyl este của GSH, mà sẵn sàng nhập tất cả các loại tế bào, trong đó chúng được cắt bởi esteraza nội bào, giải phóng GSH ở nồng độ nội bào tăng lên hoặc thậm chí supraphysiological (Anderson et al., 1985; Anderson và Meister, 1989). Tuy nhiên, sự methyl hoặc ethyl alcohol tương ứng đồng thời phát hành có thể phôi và làm bối rối giải thích các kết quả (Winn và Wells, dữ liệu chưa công bố). Ngoài ra, thâm nhập tế bào của GSH có thể được tăng cường bởi chính quyền trong liposome (Jurima- Romet và Shek, 1991; Suntres và Shek, 1994). Trong các mô hình dưới tế bào ống nghiệm cũng đã
được sử dụng để xác định sự liên quan teratologic tiềm năng cai nghiện GSH phụ thuộc vào các chất trung gian phản ứng. Ví dụ, sử dụng microsomes gan động vật gặm nhấm, bổ sung với NADPH P450 cofactor, GSH và thiol khác đã được chứng minh là làm giảm kết cộng hóa trị ràng buộc của
phenytoin để protein microsome (Pantarotto et al, 1982;. Kubow và Wells, 1989; Roy
và Snodgrass, 1990 ).
đối với các enzyme xúc tác cho sự tiếp hợp của GSH để electrophin phản ứng
trung gian, thiếu hụt di truyền ở một số GSTs là phổ biến, và có liên quan với tăng cường tính nhạy cảm với chất sinh ung thư hóa (Sato, 1988; Gonzalez, 1995), có thể dự đoán của tính nhạy cảm teratologic. Mặc dù tầm quan trọng chứng minh của GSTs, có
không có nghiên cứu đánh giá sự phù hợp teratologic của gia đình này của enzym trong giải độc
các ion, mặc dù có bằng chứng khoán, thảo luận dưới đây, trong một vai trò cytoprotective cho isozyme GST cung cấp GSH hoạt động peroxidase selen độc lập. Sự vắng mặt của thông tin cho GSTs giải độc electrophile trong teratogenesis có thể là kết quả của các
hoạt động phôi thai bình thường của GST quá thấp để góp phần giải độc (Juchau, 198l), và / hoặc khả năng thiếu hụt GST là embryolethal và khó phát hiện.
B. Gốc tự do và oxy hóa stress
Một số xenobiotics được cho là khởi quái thai qua bioactivation và
sự hình trực tiếp của một phản ứng gốc tự do trung gian, và / hoặc gián tiếp sau đó
hình thành loài ôxy phản ứng (ROS) (bảng 5). Một số enzyme bioactivating, đặc biệt peroxidaza, đã được mặc nhiên công nhận để xúc tác oxidase một electron
của xenobiotics (mất một electron) để gây quái thai trung gian gốc tự do (Hình
4, bảng 5). Peroxidaza như PHS (Marnett, 1990), và các enzym liên quan như LPOs, đặc biệt hấp dẫn như các enzyme bioactivating phôi giả định bởi vì, không giống như hầu hết các P450s, họ có mặt với hàm lượng cao (Hume, 1993; Wells et al, 1995;. Winn và Wells, 1996) và hoạt động (Bảng 5) trong cả động vật gặm nhấm và phôi thai con người trong cơ quan. Các xenobiotic
gốc tự do và / hoặc ROS có thể oxy hóa, phân biệt từ đồng hóa trị ràng buộc đến, mục tiêu phân tử như DNA, protein và lipid trong một quá trình gọi là stress oxy hóa, được cho là để thay đổi chức năng của tế bào và có thể dẫn đến cái chết tử cung hoặc gây quái thai.