AbstractCobalt metabolism and toxic

Abstract
Cobalt metabolism and toxicology are summarized. The biological functions of cobalt are updated in the light of recent understanding of cobalt interference with the sensing in almost all animal cells of oxygen deficiency (hypoxia). Cobalt (Co(2+)) stabilizes the transcriptional activator hypoxia-inducible factor (HIF) and thus mimics hypoxia and stimulates erythropoietin (Epo) production, but probably also by the same mechanism induces a coordinated up-regulation of a number of adaptive responses to hypoxia, many with potential carcinogenic effects. This means on the other hand that cobalt (Co(2+)) also may have beneficial effects under conditions of tissue hypoxia, and possibly can represent an alternative to hypoxic preconditioning. Cobalt is acutely toxic in larger doses, and in mammalian in vitro test systems cobalt ions and cobalt metal are cytotoxic and induce apoptosis and at higher concentrations necrosis with inflammatory response. Cobalt metal and salts are also genotoxic, mainly caused by oxidative DNA damage by reactive oxygen species, perhaps combined with inhibition of DNA repair. Of note, the evidence for carcinogenicity of cobalt metal and cobalt sulfate is considered sufficient in experimental animals, but is as yet considered inadequate in humans. Interestingly, some of the toxic effects of cobalt (Co(2+)) have recently been proposed to be due to putative inhibition of Ca(2+) entry and Ca(2+)-signaling and competition with Ca(2+) for intracellular Ca(2+)-binding proteins. The tissue partitioning of cobalt (Co(2+)) and its time-dependence after administration of a single dose have been studied in man, but mainly in laboratory animals. Cobalt is accumulated primarily in liver, kidney, pancreas, and heart, with the relative content in skeleton and skeletal muscle increasing with time after cobalt administration. In man the renal excretion is initially rapid but decreasing over the first days, followed by a second, slow phase lasting several weeks, and with a significant long-term retention in tissues for several years. In serum cobalt (Co(2+)) binds to albumin, and the concentration of free, ionized Co(2+) is estimated at 5-12% of the total cobalt concentration. In human red cells the membrane transport pathway for cobalt (Co(2+)) uptake appears to be shared with calcium (Ca(2+)), but with the uptake being essentially irreversible as cobalt is effectively bound in the cytosol and is not itself extruded by the Ca-pump. It is tempting to speculate that this could perhaps also be the case in other animal cells. If this were actually the case, the tissue partitioning and biokinetics of cobalt in cells and tissues would be closely related to the uptake of calcium, with cobalt partitioning primarily into tissues with a high calcium turn-over, and with cobalt accumulation and retention in tissues with a slow turn-over of the cells. The occupational cobalt exposure, e.g. in cobalt processing plants and hard-metal industry is well known and has probably been somewhat reduced in more recent years due to improved work place hygiene. Of note, however, adverse reactions to heart and lung have recently been demonstrated following cobalt exposure near or slightly under the current occupational exposure limit. Over the last decades the use of cobalt-chromium hard-metal alloys in orthopedic joint replacements, in particular in metal-on-metal bearings in hip joint arthroplasty, has created an entirely new source of internal cobalt exposure. Corrosion and wear produce soluble metal ions and metal debris in the form of huge numbers of wear particles in nanometric size, with systemic dissemination through lymph and systemic vascular system. This may cause adverse local reactions in peri-prosthetic soft-tissues, and in addition systemic toxicity. Of note, the metal nanoparticles have been demonstrated to be clearly more toxic than larger, micrometer-sized particles, and this has made the concept of nanotoxicology a crucial, new discipline. As another new potential source of cobalt exposure, suspicion has been raised that cobalt salts may be misused by athletes as an attractive alternative to Epo doping for enhancing aerobic performance. The cobalt toxicity in vitro seems to reside mainly with ionized cobalt. It is tempting to speculate that ionized cobalt is also the primary toxic form for systemic toxicity in vivo. Under this assumption, the relevant parameter for risk assessment would be the time-averaged value for systemic cobalt ion exposure that from a theoretical point of view might be obtained by measuring the cobalt content in red cells, since their cobalt uptake reflects uptake only of free ionized cobalt (Co(2+)), and since the uptake during their 120 days life span is practically irreversible. This clearly calls for future clinical studies in exposed individuals with a systematic comparison of concurrent measurements of cobalt concentration in red cells and in serum.

Kết quả (Việt) 1:

Tóm tắtCobalt metabolism and toxicology are summarized. The biological functions of cobalt are updated in the light of recent understanding of cobalt interference with the sensing in almost all animal cells of oxygen deficiency (hypoxia). Cobalt (Co(2+)) stabilizes the transcriptional activator hypoxia-inducible factor (HIF) and thus mimics hypoxia and stimulates erythropoietin (Epo) production, but probably also by the same mechanism induces a coordinated up-regulation of a number of adaptive responses to hypoxia, many with potential carcinogenic effects. This means on the other hand that cobalt (Co(2+)) also may have beneficial effects under conditions of tissue hypoxia, and possibly can represent an alternative to hypoxic preconditioning. Cobalt is acutely toxic in larger doses, and in mammalian in vitro test systems cobalt ions and cobalt metal are cytotoxic and induce apoptosis and at higher concentrations necrosis with inflammatory response. Cobalt metal and salts are also genotoxic, mainly caused by oxidative DNA damage by reactive oxygen species, perhaps combined with inhibition of DNA repair. Of note, the evidence for carcinogenicity of cobalt metal and cobalt sulfate is considered sufficient in experimental animals, but is as yet considered inadequate in humans. Interestingly, some of the toxic effects of cobalt (Co(2+)) have recently been proposed to be due to putative inhibition of Ca(2+) entry and Ca(2+)-signaling and competition with Ca(2+) for intracellular Ca(2+)-binding proteins. The tissue partitioning of cobalt (Co(2+)) and its time-dependence after administration of a single dose have been studied in man, but mainly in laboratory animals. Cobalt is accumulated primarily in liver, kidney, pancreas, and heart, with the relative content in skeleton and skeletal muscle increasing with time after cobalt administration. In man the renal excretion is initially rapid but decreasing over the first days, followed by a second, slow phase lasting several weeks, and with a significant long-term retention in tissues for several years. In serum cobalt (Co(2+)) binds to albumin, and the concentration of free, ionized Co(2+) is estimated at 5-12% of the total cobalt concentration. In human red cells the membrane transport pathway for cobalt (Co(2+)) uptake appears to be shared with calcium (Ca(2+)), but with the uptake being essentially irreversible as cobalt is effectively bound in the cytosol and is not itself extruded by the Ca-pump. It is tempting to speculate that this could perhaps also be the case in other animal cells. If this were actually the case, the tissue partitioning and biokinetics of cobalt in cells and tissues would be closely related to the uptake of calcium, with cobalt partitioning primarily into tissues with a high calcium turn-over, and with cobalt accumulation and retention in tissues with a slow turn-over of the cells. The occupational cobalt exposure, e.g. in cobalt processing plants and hard-metal industry is well known and has probably been somewhat reduced in more recent years due to improved work place hygiene. Of note, however, adverse reactions to heart and lung have recently been demonstrated following cobalt exposure near or slightly under the current occupational exposure limit. Over the last decades the use of cobalt-chromium hard-metal alloys in orthopedic joint replacements, in particular in metal-on-metal bearings in hip joint arthroplasty, has created an entirely new source of internal cobalt exposure. Corrosion and wear produce soluble metal ions and metal debris in the form of huge numbers of wear particles in nanometric size, with systemic dissemination through lymph and systemic vascular system. This may cause adverse local reactions in peri-prosthetic soft-tissues, and in addition systemic toxicity. Of note, the metal nanoparticles have been demonstrated to be clearly more toxic than larger, micrometer-sized particles, and this has made the concept of nanotoxicology a crucial, new discipline. As another new potential source of cobalt exposure, suspicion has been raised that cobalt salts may be misused by athletes as an attractive alternative to Epo doping for enhancing aerobic performance. The cobalt toxicity in vitro seems to reside mainly with ionized cobalt. It is tempting to speculate that ionized cobalt is also the primary toxic form for systemic toxicity in vivo. Under this assumption, the relevant parameter for risk assessment would be the time-averaged value for systemic cobalt ion exposure that from a theoretical point of view might be obtained by measuring the cobalt content in red cells, since their cobalt uptake reflects uptake only of free ionized cobalt (Co(2+)), and since the uptake during their 120 days life span is practically irreversible. This clearly calls for future clinical studies in exposed individuals with a systematic comparison of concurrent measurements of cobalt concentration in red cells and in serum.

Kết quả (Việt) 2:

Tóm tắt
quá trình chuyển hóa Cobalt và độc chất được tóm tắt. Các chức năng sinh học của cobalt được cập nhật trong ánh sáng của sự hiểu biết gần đây của cobalt can thiệp với các cảm biến ở hầu hết các tế bào động vật của thiếu oxy (hypoxia). Cobalt (Co (2+)) giúp ổn định tình trạng thiếu oxy-cảm ứng yếu tố hoạt hóa phiên mã (HIF) và do đó bắt chước giảm ôxy máu và kích thích erythropoietin (EPO) sản xuất, nhưng có lẽ cũng bởi cùng một cơ chế gây ra một điều phối lên điều chỉnh của một số phản ứng thích nghi đến tình trạng thiếu oxy, nhiều chất gây ung thư tiềm năng với các hiệu ứng. Điều này có nghĩa là mặt khác cobalt đó (Co (2+)) cũng có thể có tác động có lợi trong điều kiện của tình trạng thiếu oxy mô, và có thể có thể đại diện cho một sự thay thế để chuẩn bị trước thiếu oxy. Cobalt là chất độc cấp tính với liều lượng lớn hơn, và ở động vật có vú trong các hệ thống thử nghiệm in vitro ion coban và coban kim loại là độc tế bào và gây ra apoptosis và ở nồng độ cao hoại tử với các phản ứng viêm. Cobalt kim loại và muối cũng là genotoxic, chủ yếu gây ra bởi oxy hóa DNA thiệt hại bởi các loài ôxy phản ứng, có lẽ kết hợp với ức chế sửa chữa DNA. Đáng chú ý, các bằng chứng cho gây ung thư của coban kim loại và cobalt sulfate được coi là đủ động vật thí nghiệm, nhưng khi chưa được coi là đầy đủ ở người. Thật thú vị, một số tác dụng độc hại của cobalt (Co (2+)) gần đây đã được đề xuất để thể do ức chế giả định của Ca (2+) nhập cảnh và Ca (2 +) - tín hiệu và cạnh tranh với Ca (2+) cho nội bào Ca (2 +) - ràng buộc protein. Các phân vùng mô của cobalt (Co (2 +)) và thời gian phụ thuộc của nó sau khi uống một liều duy nhất đã được nghiên cứu ở người đàn ông, nhưng chủ yếu ở động vật thí nghiệm. Cobalt được tích lũy chủ yếu ở gan, thận, tuyến tụy, và trái tim, với các nội dung tương đối trong xương và cơ xương tăng với thời gian sau khi chính quyền coban. Trong con người bài tiết thận là ban đầu nhanh chóng, nhưng đã giảm trong những ngày đầu tiên, tiếp theo là một thứ hai, giai đoạn chậm kéo dài vài tuần, và với một lưu giữ lâu dài đáng kể trong các mô trong nhiều năm. Trong huyết thanh cobalt (Co (2+)) liên kết với albumin, và nồng độ của tự do, ion Co (2+) ước đạt 5-12% tổng nồng độ cobalt. Trong các tế bào màu đỏ của con người con đường vận chuyển màng cho cobalt (Co (2+)) hấp thu xuất hiện để được chia sẻ với canxi (Ca (2+)), nhưng với sự hấp thu về bản chất không thể đảo ngược như cobalt được hiệu quả ràng buộc trong bào tương và không phải là tự đùn bởi các bơm Ca. Nó là hấp dẫn đến suy đoán rằng điều này có lẽ cũng có thể là trường hợp trong tế bào động vật khác. Nếu điều này là thực sự các trường hợp, các phân vùng mô và biokinetics coban trong các tế bào và các mô có thể liên quan chặt chẽ đến sự hấp thu canxi, với phân vùng cobalt chủ yếu vào mô với một hàm lượng canxi cao chuyển giao và với sự tích lũy cobalt và duy trì trong mô với một chậm ngạch của các tế bào. Việc tiếp xúc cobalt nghề nghiệp, ví dụ như trong các nhà máy chế biến coban và các ngành công nghiệp chăm kim loại rất nổi tiếng và đã có thể được giảm phần nào trong những năm gần đây do sự cải thiện vệ sinh nơi làm việc. Đáng chú ý, tuy nhiên, phản ứng bất lợi cho tim và phổi đã gần đây đã được chứng minh sau cobalt tiếp xúc gần hoặc hơi dưới mức giới hạn phơi nhiễm nghề nghiệp hiện tại. Trong những thập kỷ gần đây việc sử dụng các hợp kim cứng kim loại cobalt-crom trong thay thế phần chỉnh hình, đặc biệt là trong vòng bi kim loại-on-kim loại trong hip khớp doanh, đã tạo ra một nguồn hoàn toàn mới tiếp xúc cobalt nội bộ. Ăn mòn và mặc ra các ion kim loại hòa tan và mảnh vụn kim loại ở dạng của một số lớn các hạt mài mòn trong kích thước nanometric, với việc phổ biến hệ thống thông qua hệ thống bạch huyết và mạch máu. Điều này có thể gây ra các phản ứng bất lợi ở địa phương ven giả mềm các mô, và trong nhiễm độc toàn bổ sung. Đáng chú ý, các hạt nano kim loại đã được chứng minh là rõ ràng độc hại hơn, các hạt micromet cỡ lớn hơn, và điều này đã làm cho các khái niệm về nanotoxicology một quan trọng, kỷ luật mới. Như một nguồn tiềm năng mới tiếp xúc cobalt, nghi ngờ đã được nâng lên rằng muối coban có thể bị lạm dụng bởi các vận động viên như là một thay thế hấp dẫn EPO doping để nâng cao hiệu suất aerobic. Độc tính coban trong ống nghiệm dường như cư trú chủ yếu với cobalt ion hóa. Nó là hấp dẫn đến suy đoán rằng coban ion hóa cũng là dạng độc tố chính cho độc tính trong cơ thể. Theo giả thuyết này, các tham số liên quan để đánh giá rủi ro sẽ là giá trị thời gian trung bình cho hệ thống tiếp xúc ion coban mà từ một quan điểm lý thuyết có thể thu được bằng cách đo hàm lượng coban trong các tế bào màu đỏ, vì sự hấp thu cobalt của họ chỉ miễn phí phản ánh sự hấp thu cobalt ion hóa (Co (2 +)), và kể từ khi sự hấp thu trong tuổi thọ 120 ngày của họ là thực tế không thể đảo ngược. Điều này đòi hỏi rõ ràng cho nghiên cứu lâm sàng trong tương lai cá nhân tiếp xúc với một so sánh có hệ thống các phép đo đồng thời tập trung coban trong các tế bào màu đỏ và trong huyết thanh.