p52Shc, and p46Shc isoforms (Fig. 6

p52Shc, and p46Shc isoforms (Fig. 6) [99-101]. Expression of p66Shc
and p52/p46Shc isoforms is regulated by two different promoters
[102] along with alternative translation initiation or splicing [99]. All isoforms share a phosphotyrosine binding domain (PTB), and a proline-rich collagen homology domain-1 (CH1) followed by a C- terminal Src homology 2 domain (SH2) (Fig. 6). p52Shc and p66Shc also share a cytochrome c binding domain (CB), while a second CH domain (CH2) is unique to pShc66 (Fig. 6). The homozygous shcA gene knockout mice lacking shcA exons 2 and 3 are embryonically lethal by E11.5 due to congestion of blood in the heart and cardiac
outflow tracts [103]. The predominant expression of Shc proteins in
the developing cardiovascular system indicates the importance of
Shc proteins in the development of the heart and angiogenesis [103]. Among the three Shc isoforms, p52Shc and p46Shc are adaptor proteins involved in RTK signaling pathways through recruitment of the SH2 domain to phospho-tyrosines in the cytoplasmic domain of RTKs upon growth factor stimulation [99,103]. In contrast, p66Shc was revealed to play more predominant roles in mitochondrial ROS metabolism and oxidative stress response rather than serving as an RTK adaptor protein. Pelicci and colleagues demonstrated that
p66Shc-deficient mice are not only more resistant to apoptosis
under oxidative stress, but also have increased life span [104].
p66Shc-deficient mouse fibroblasts also showed decreased toxicity
in response to oxidative stress compared with normal p66Shc fibro-
blasts and in vitro results suggest that phosphorylation of p66Shc at
Ser36 is critical for stress-induced apoptosis [104]. Subsequently, a fraction of p66Shc was shown to localize in mitochondria as a high molecular mass protein complex containing heat shock protein 70 (HSP70), and a modest increase in mitochondrial p66Shc along with its dissociation from this large protein complex were observed after
UVC or H2O2 exposure [105]. p66Shc mitochondrial translocation or
proapoptotic activity may be regulated by posttranslational modifica-
tions such as phosphorylation of p66Shc at Ser-36 in the CH2 domain
(Fig. 6) by PKC or JNK following exposure to UV or H2O2, and/or inter-
action with TOM-TIM protein import complexes [105-109], although
it was previously noted that p66Shc in mitochondria is not serine
phosphorylated [110].
Our current understanding is that p66Shc is a proapoptotic protein involved in ROS production in mitochondria leading to mitochondrial damage and apoptosis under oxidative or genotoxic stress conditions
such as H2O2 or UV exposure. What is the initial and direct impact
of oxidative or genotoxic stress on p66Shc and how is p66Shc
activated? First, p66Shc protein levels in cytoplasm as well as in mito- chondria appear to be increased under certain stress conditions [111,112] in addition to increased serine and threonine phosphoryla- tion of p66Shc [100,101]. Although the molecular mechanism by which p66Shc expression is increased in response to stress signals remains largely uncharacterized, the Rac1 GTPase, which generates










Fig. 6. Isoforms of p66Shc, p52Shc and p46Shc. Schematic representation of three isoforms produced from the human ShcA gene (CH1 and 2, proline-rich collagen homology domain-1 and 2; CB, cytochrome c binding domain; PTB, phosphotyrosine
binding domain; and SH2, Src homology 2 domain); numbers define the regions of
different domains according to human p66Shc amino acid sequence; Met-111 and -156
of p66shc are equivalent to the first methionines of p52Shc and p42Shc. ROS-mediated
phosphorylation sites are at Ser-36 and -54; Thr-386; pro-apoptotic residues are Cys-59
and Glu-132/133.

Kết quả (Việt) 1:

p52Shc, và p46Shc isoforms (hình 6) [99-101]. Biểu hiện của p66Shc và p52/p46Shc isoforms được quy định bởi hai quảng bá khác nhau [102] cùng với giai đoạn khởi đầu thay thế dịch hoặc chế [99]. Tất cả isoforms chia sẻ một ràng buộc phosphotyrosine tên miền (PTB) và proline-rich collagen homology miền-1 (CH1) tiếp theo là một C-ga Src homology 2 miền (SH2) (hình 6). p52Shc và p66Shc cũng chia sẻ một tên miền cytochrome c ràng buộc (CB), trong khi một lần thứ hai tên miền CH (CH2) là duy nhất cho pShc66 (hình 6). Màu shcA gen đập chuột thiếu shcA exon 2 và 3 đang embryonically nguy hiểm bởi E11.5 do tắc nghẽn của máu trong tim và tim outflow tracts [103]. Những biểu hiện chủ yếu của Shc protein trong Hệ thống tim mạch phát triển cho thấy tầm quan trọng của SHC protein trong sự phát triển của tim và angiogenesis [103]. Trong số ba Shc isoforms, p52Shc và p46Shc có adaptor protein tham gia vào con đường tín hiệu RTK thông qua tuyển dụng của domain SH2 để phospho-tyrosines trong tế bào chất miền RTKs khi kích thích tăng trưởng factor [99,103]. Ngược lại, p66Shc đã tiết lộ cho vai trò chiếm ưu thế hơn trong ti thể ROS trao đổi chất và phản ứng oxy hóa căng thẳng hơn là phục vụ như là một protein adaptor RTK. Pelicci và các đồng nghiệp đã chứng minh rằng những con chuột thiếu p66Shc là không chỉ khả năng chịu chết rụng tế bào theo stress oxy hóa, nhưng cũng đã làm tăng tuổi thọ [104]. p66Shc-deficient mouse fibroblasts also showed decreased toxicity in response to oxidative stress compared with normal p66Shc fibro- blasts and in vitro results suggest that phosphorylation of p66Shc at Ser36 is critical for stress-induced apoptosis [104]. Subsequently, a fraction of p66Shc was shown to localize in mitochondria as a high molecular mass protein complex containing heat shock protein 70 (HSP70), and a modest increase in mitochondrial p66Shc along with its dissociation from this large protein complex were observed after UVC or H2O2 exposure [105]. p66Shc mitochondrial translocation or proapoptotic activity may be regulated by posttranslational modifica- tions such as phosphorylation of p66Shc at Ser-36 in the CH2 domain (Fig. 6) by PKC or JNK following exposure to UV or H2O2, and/or inter- action with TOM-TIM protein import complexes [105-109], although it was previously noted that p66Shc in mitochondria is not serine phosphorylated [110]. Our current understanding is that p66Shc is a proapoptotic protein involved in ROS production in mitochondria leading to mitochondrial damage and apoptosis under oxidative or genotoxic stress conditions such as H2O2 or UV exposure. What is the initial and direct impact of oxidative or genotoxic stress on p66Shc and how is p66Shc activated? First, p66Shc protein levels in cytoplasm as well as in mito- chondria appear to be increased under certain stress conditions [111,112] in addition to increased serine and threonine phosphoryla- tion of p66Shc [100,101]. Although the molecular mechanism by which p66Shc expression is increased in response to stress signals remains largely uncharacterized, the Rac1 GTPase, which generates Fig. 6. Isoforms of p66Shc, p52Shc and p46Shc. Schematic representation of three isoforms produced from the human ShcA gene (CH1 and 2, proline-rich collagen homology domain-1 and 2; CB, cytochrome c binding domain; PTB, phosphotyrosine binding domain; and SH2, Src homology 2 domain); numbers define the regions of different domains according to human p66Shc amino acid sequence; Met-111 and -156 of p66shc are equivalent to the first methionines of p52Shc and p42Shc. ROS-mediated phosphorylation sites are at Ser-36 and -54; Thr-386; pro-apoptotic residues are Cys-59 and Glu-132/133.

Kết quả (Việt) 2:

p52Shc, và p46Shc đồng dạng (Hình 6). [99-101]. Biểu hiện của p66Shc
và P52 / p46Shc đồng dạng được quy định bởi hai quảng bá khác nhau
[102], cùng với khởi đầu dịch thay thế hoặc nối [99]. Tất cả đồng dạng chia sẻ một ràng buộc pyruvate miền (PTB), và một proline giàu collagen tương đồng miền-1 (CH1) tiếp theo là một thiết bị đầu cuối Src tương đồng 2 miền C- (SH2) (Hình 6).. p52Shc và p66Shc cũng chia sẻ một miền cytochrome c ràng buộc (CB), trong khi một miền CH thứ hai (CH2) là duy nhất để pShc66 (Hình. 6). Các shcA chuột gen đồng hợp tử knockout thiếu shcA exon 2 và 3 là embryonically gây chết người bởi E11.5 do tắc nghẽn máu trong tim và tim
ra vùng ow fl [103]. Các biểu hiện chủ yếu của protein SHC trong
hệ thống tim mạch phát triển chỉ ra tầm quan trọng của
protein SHC trong sự phát triển của tim và mạch [103]. Trong ba đồng dạng SHC, p52Shc và p46Shc là các protein tham gia vào bộ chuyển đổi RTK trình truyền tín hiệu thông qua tuyển dụng của miền SH2 để phospho-tyrosines trong lĩnh vực tế bào chất của RTKs khi kích thích tố tăng trưởng [99.103]. Ngược lại, p66Shc đã được tiết lộ để đóng vai trò chiếm ưu thế hơn trong việc trao đổi chất và oxy hóa phản ứng căng thẳng của ty lạp thể ROS hơn là phục vụ như là một protein adaptor RTK. Pelicci và các đồng nghiệp đã chứng minh rằng
những con chuột p66Shc thiếu không chỉ là khả năng chống apoptosis
bị căng thẳng oxy hóa, nhưng cũng đã tăng tuổi thọ [104].
P66Shc thiếu nguyên bào sợi chuột cũng cho thấy giảm độc tính
trong phản ứng với stress oxy hóa so với fibro- p66Shc bình thường
vụ nổ và trong các kết quả thí nghiệm cho thấy rằng sự phosphoryl hóa của p66Shc tại
Ser36 là rất quan trọng cho sự căng thẳng gây ra apoptosis [104]. Sau đó, một phần nhỏ của p66Shc đã được hiển thị để bản địa hoá trong ti thể là một phức hợp cao phân tử khối protein chứa protein sốc nhiệt 70 (Hsp70), và chỉ tăng nhẹ trong p66Shc ty thể cùng với sự phân ly của nó từ phức hợp protein lớn này đã được quan sát thấy sau
UVC hoặc H2O2 tiếp xúc [105]. p66Shc sự chuyển ti thể hay
hoạt động proapoptotic thể được quy định bởi modifica- posttranslational
tions như phosphoryl p66Shc tại Ser-36 ở miền CH2
(Hình 6). bởi PKC hoặc JNK sau khi tiếp xúc với tia cực tím hoặc H2O2, và / hoặc liên
động với TOM-TIM nhập khẩu protein phức [105-109], mặc dù
trước đó nó đã được ghi nhận rằng p66Shc trong ty thể không serine
phosphoryl hóa [110].
hiểu biết hiện tại của chúng tôi là p66Shc là một protein proapoptotic tham gia vào sản xuất ROS trong ty thể dẫn đến thiệt hại của ty lạp thể và apoptosis dưới oxy hóa hoặc stress genotoxic điều kiện
như H2O2 hoặc tiếp xúc với tia cực tím. Tác động ban đầu và trực tiếp là gì
oxy hóa hoặc stress genotoxic trên p66Shc và thế nào là p66Shc
kích hoạt? Thứ nhất, mức độ protein p66Shc trong tế bào chất cũng như trong chondria mito- xuất hiện để được tăng lên trong điều kiện căng thẳng nhất định [111.112] ngoài tăng serine và threonine sự phosphoryla- của p66Shc [100.101]. Mặc dù các cơ chế phân tử mà biểu hiện p66Shc được tăng lên để đáp ứng với các tín hiệu nhấn mạnh phần lớn vẫn uncharacterized, các Rac1 GTPase, tạo ra hình. 6. đồng dạng của p66Shc, p52Shc và p46Shc. Sơ đồ biểu diễn của ba đồng dạng được sản xuất từ các gen ShcA con người (CH1 và 2, proline giàu collagen tương đồng miền 1 và 2; CB, cytochrome c ràng buộc miền; PTB, pyruvate miền ràng buộc; và SH2, Src tương đồng 2 miền); số xác định các khu vực trên các lĩnh vực khác nhau theo trình tự axit amin p66Shc con người; Met-111 và -156 của p66shc tương đương với methionines đầu p52Shc và p42Shc. ROS qua trung gian các trang web phosphoryl đang ở Ser-36 và -54; Thr-386; dư lượng pro-apoptosis là Cys-59 và Glu-132/133.