and calnexin, which are Ca2+ - bind

and calnexin, which are Ca2+ - binding proteins that are known to interact with the Ins(1,4,5)P3R. The Ca2+ - binding sites on calreticulin have affinities that are suffi - ciently low to enable them to regulate Ins(1,4,5)P3Rs through luminal Ca2+ levels.
The InsP3R can also be modulated by other signalling pathways, including phosphorylation by Ca2+/CaM- dependent kinase II (CaMKII), cGMP-dependent protein kinase (PKG), protein kinase C (PKC) and cAMP- dependent protein kinase (protein kinase A; PKA)2. For some of these kinases, the scaffolding proteins that medi- ate recruitment to their site of action on the Ins(1,4,5)P3R have been identified. Forexample, PKG is recruited by the Ins(1,4,5)P3R-associated cGMP kinase substrate (IRAG), which results in Ins(1,4,5)P3R phosphorylation and a decrease in receptor activity39. In B cells, the Ins(1,4,5)P R is phosphorylated by the tyrosine kinase Lyn, which results in increased activity. This phosphorylation event is facili- tated by the scaffolding protein Bank that links together Lyn, the Ins(1,4,5)P3R and the B-cell receptor40 . Similarly in neuronal cells Ins(1,4,5)P3Rs are tethered to mGluRs by the Homer protein, thereby linking the source of Ins(1,4,5)P3production to its site of action (BOX 2, part b). The protein phosphatases 1 and 2a (PP1 and PP2a) have been found to co-purify with PKA and the Ins(1,4,5)P3R, which is reminiscent of their interaction with the RYR41. This protein complex of phosphatase, kinase and substrate allows the rapid regulation of Ins(1,4,5)P3R activity by phosphorylation / dephosphorylation.
RYRs are also controlled by several signalling path- ways, as illustrated by the RYR2 that is found in cardiac cells. Like the Ins(1,4,5)P3R, RYR2 responds to Ca2+ in a bell-shaped fashion (that is, RYR2 is inactive at low nM concentrations of Ca2+,active at low M concen- trations of Ca2+ and inactivated by high concentrations of Ca2+ that are in the mM range)42. In the cardiac myocyte, Ca2+ that enters through the L-type Ca2+ channel activates RYR2 to create the ‘spark’ that triggers con- traction (FIG. 3). This role of RYR2 in excitation–contrac- tion (E–C) coupling is a highly regulated process that involves many accessory factors that are bound to both its luminal and cytosolic domains (BOX 2, part a).
Opening of RYR2 is inhibited by CaM, which is pre- sent in Ca2+-bound and non-bound forms, which are known as CaCaM and apoCaM, respectively43. Several accessory proteins contribute to the control of heart function by the sympathetic nervous system, through
the FIGHT-OR-FLIGHT RESPONSE44. After -adrenergic stimula-tion, RYR2 is phosphorylated by PKA, which is attached through an A kinase anchoring protein (AKAP)45 (BOX 2, part a). Phosphorylation of RYR2 by PKA results in the dissociation of the 12.6-kDa FKBP12.6, which normally stabilizes the RYR in a closed conformation45. Furthermore, FKBP12.6 is required for the coupled gat- ing between neighbouring receptors that coordinates the activation and inactivation of physically linked receptors during E–C coupling44. PKA also phosphory- lates sorcin, which is another regulator of RYR2 (REF. 46).
The RYR2 macromolecular complex also includes the phosphatases PP1 and PP2a, which interact with RYR2 through the leucine/isoleucine-zipper-binding scaffolding proteins spinophilin and PR130, respectively (BOX 2, part a)44. The presence of these phosphatases in the same protein complex as the kinase and substrate
ensure that there is a tight regulation of the phosphory- lation status of the receptor and, therefore, its activity. The membrane and luminal region of the RYR2 is pre- sent in a complex with three other proteins: junctin, tri- adin and calsequestrin (BOX 2, part a)47,48. Calsequestrin is the principal Ca2+-binding protein of muscle cells and is highly concentrated in the junctional region of the SR. In the lumen of the SR, calsequestrin does not bind directly to the RYR, but is anchored adjacent to the Ca2+-release site through junctin and triadin, which are both membrane-bound proteins (BOX 2, part a)48. Triadin and junctin interact with calsequestrin in a Ca2+-depen- dent manner48, and this interaction might account for the sensitivity of RYR2s to Ca2+ in the lumen23,26. Indeed, transgenic studies have shown that there is a significant role for calsequestrin, junctin and triadin in cardiac Ca2+ signalling and hypertrophy (see below).
Emerging Ca2+ channels. AUTOSOMAL-DOMINANT POLYCYSTIC KIDNEY DISEASE (ADPKD) has been linked to mutations in two membrane-spanning proteins, which are known as polycystin-1 (PC-1) and polycystin-2 (PC-2)49. PC-1 has a large extracellular domain and might function in transducing sensory information, such as shear stress during fluid flow49. PC-2 has been shown to function as an intracellular Ca2+-release channel50 and to form a non-selective cation channel when it is inserted into the plasma membrane51. PC-2 has homology with VOCs and TRP channels,

Kết quả (Việt) 1:

và calnexin, mà là Ca2 + - binding protein được biết là tương tác với P3R Ins (1,4,5). Các Ca2 + - ràng buộc các trang web trên calreticulin có duyên mà suffi - ciently thấp để cho phép họ điều chỉnh bổ sung (1,4,5) P3Rs qua luminal Ca2 + cấp độ.InsP3R cũng có thể được điệu bằng các đường hiệu, bao gồm cả phosphorylation bởi Ca2 +/ phụ thuộc vào CaM kinase II (CaMKII), phụ thuộc vào cGMP protein kinase (PKG), protein kinase C (PKC) và phụ thuộc vào trại protein kinase (protein kinase A; PKA) 2. Đối với một số các kinase, protein giàn giáo đó medi - ăn tuyển dụng cho trang web của họ hành động trên P3R Ins (1,4,5) đã được xác định. Forexample, PKG được tuyển dụng bởi Ins (1,4,5) liên quan đến P3R cGMP kinase bề mặt (IRAG), mà kết quả trong Ins (1,4,5) P3R phosphorylation và giảm thụ thể activity39. Trong các tế bào B, bổ sung (1,4,5) P R phosphorylated bởi tyrosine kinase Lyn, mà kết quả trong tăng cường hoạt động. Sự kiện này phosphorylation là facili-tated bởi protein giàn giáo ngân hàng liên kết với nhau Lyn, P3R Ins (1,4,5) và tế bào B-receptor40. Tương tự như vậy trong tế bào thần kinh, bổ sung (1,4,5) P3Rs tethered để mGluRs bởi Homer protein, do đó liên kết là nguồn bổ sung (1,4,5) P3production đến trang web của hành động (hộp 2, phần b). Protein phosphatases 1 và 2a (PP1 và PP2a) đã được tìm thấy để hợp tác lọc với PKA và P3R bổ sung (1,4,5), đó là gợi nhớ của họ tương tác với RYR41. Phức hợp này protein phosphatase, kinase và bề mặt cho phép nhanh chóng quy định về hoạt động in (1,4,5) P3R bởi phosphorylation / dephosphorylation.RYRs cũng được điều khiển bởi một số hiệu đường dẫn cách, như minh họa bởi RYR2 được tìm thấy trong các tế bào tim. Thích Ins (1,4,5) P3R, RYR2 đáp ứng Ca2 + trong một thời trang hình chuông (có nghĩa là, RYR2 là không hoạt động ở nồng độ thấp nM của Ca2 +, hoạt động tại thấp M concen-trations của Ca2 + và gan bởi nồng độ cao của Ca2 + trong phạm vi mM) 42. Trong tim myocyte, Ca2 + vào thông qua kênh L-loại Ca2 + kích hoạt RYR2 để tạo ra tia lửa' ' gây nên lực kéo côn (hình 3). Vai trò này của RYR2 ở khớp nối kích thích-contrac-tion (E-C) là một quá trình rất quy định có liên quan đến nhiều yếu tố phụ kiện bị ràng buộc để các tên miền luminal và cytosolic (hộp 2, phần một).Mở của RYR2 là ức chế bởi CaM, đó là tiền gửi Ca2 +-ràng buộc và không - ràng buộc các hình thức, được biết đến như là CaCaM và apoCaM, respectively43. Một số phụ kiện protein đóng góp vào sự kiểm soát của chức năng tim bằng hệ thống thần kinh giao cảm, thông quaFIGHT OR FLIGHT RESPONSE44. Sau khi stimula-tion  adrenergic RYR2 phosphorylated bởi PKA, được gắn vào thông qua một kinase A neo protein (AKAP) 45 (hộp 2, phần một). Phosphorylation RYR2 bởi PKA kết quả phân ly 12.6-kDa FKBP12.6, mà thường ổn định RYR trong một conformation45 đóng cửa. Hơn nữa, FKBP12.6 là cần thiết cho phiên bản cùng gat-ing giữa thụ thể lân cận phối hợp kích hoạt và ngừng hoạt động thể chất liên kết với thụ thể trong E-C coupling44. PKA cũng phosphory lates sorcin, là một điều RYR2 (REF. 46).Khu phức hợp phân tử RYR2 cũng bao gồm các phosphatases PP1 và PP2a, tương tác với RYR2 qua giàn giáo leucine/isoleucine-dây kéo-ràng buộc protein spinophilin và PR130, tương ứng (hộp 2, một phần bản) 44. Sự hiện diện của các phosphatases trong cùng một protein phức tạp như kinase và bề mặtđảm bảo rằng có một quy chế chặt chẽ của tình trạng phosphory lation của các thụ thể, và do đó, hoạt động của nó. Màng tế bào và các khu vực luminal của RYR2 là trước khi gửi trong một phức tạp với ba các protein khác: junctin, tri-adin và calsequestrin (hộp 2, một phần bản) 47, 48. Calsequestrin là chính Ca2 +-binding protein của tế bào cơ bắp và đánh giá cao tập trung ở vùng SR, nối nhịp Lumen SR, calsequestrin không liên kết trực tiếp với RYR, nhưng được neo cạnh Ca2 +-Phiên bản trang web thông qua junctin và triadin, trong đó có cả protein màng-bound (hộp 2, một phần bản) 48. Triadin và junctin tương tác với calsequestrin trong một Ca2 +-depen - dent manner48, và điều này tương tác có thể tài khoản cho sự nhạy cảm của RYR2s Ca2 + trong lumen23, 26. Thật vậy, các nghiên cứu biến đổi gen đã cho thấy là có một vai trò quan trọng cho calsequestrin, junctin và triadin trong tim Ca2 + báo hiệu và phì đại (xem bên dưới).Nổi lên Ca2 + kênh. BỆNH thận đa nang NST thường chiếm ưu thế (ADPKD) có liên quan đến đột biến trong hai trải dài qua màng tế bào protein, mà được gọi là polycystin-1 (1 máy tính) và polycystin-2 (PC-2) 49. 1 máy tính có một tên miền ngoại bào lớn và có thể hoạt động ở quá thông tin cảm giác, chẳng hạn như ứng suất cắt trong flow49 chất lỏng. PC-2 đã được chứng minh để hoạt động như một tế bào Ca2 +-phát hành channel50 và để tạo thành một kênh không chọn lọc cation khi nó được đưa vào plasma membrane51. PC-2 có tính tương đồng với VOC và TRP kênh,

Kết quả (Việt) 2:

và calnexin, mà là Ca2 + - ràng buộc protein được biết để tương tác với các Ins (1,4,5) P3R. Các Ca2 + - điểm gắn kết trên calreticulin có duyên mà suffi -. Ciently thấp để cho phép họ để điều chỉnh Ins (1,4,5) P3Rs qua luminal Ca2 + mức
các InsP3R cũng có thể được điều chế bằng con đường tín hiệu khác, bao gồm phosphoryl hóa bởi Ca2 + / CAM- phụ thuộc kinase II (CaMKII), cGMP phụ thuộc vào protein kinase (PKG), protein kinase C (PKC) và cAMP- phụ thuộc kinase protein (protein kinase A; PKA) 2. Đối với một số các kinase, protein giàn giáo mà Medi ăn tuyển dụng vào trang web của họ về hành động trên Ins (1,4,5) P3R đã được xác định. Forexample, PKG được tuyển dụng bởi các Ins (1,4,5) P3R liên quan cGMP kinase chất nền (IRAG), mà kết quả trong Ins (1,4,5) P3R phosphoryl hóa và giảm thụ thể activity39. Trong các tế bào B, các Ins (1,4,5) PR được phosphoryl hóa bởi kinase tyrosine Lyn, mà kết quả trong hoạt động gia tăng. Sự kiện này được phosphoryl Facilities tated bởi protein giàn giáo Ngân hàng liên kết với nhau Lyn, các Ins (1,4,5) P3R và các tế bào B receptor40. Tương tự như vậy trong các tế bào thần kinh Ins (1,4,5) P3Rs được buộc vào mGluRs bởi protein Homer, gắn được nguồn gốc của Ins (1,4,5) P3production để trang web hoạt động của nó (BOX 2, phần b). Các phosphatase protein 1 và 2a (PP1 và PP2a) đã được tìm thấy để cùng làm sạch với PKA và Ins (1,4,5) P3R, đó là gợi nhớ của sự tương tác của họ với RYR41. Đây phức hợp protein của phosphatase, kinase và chất nền cho phép điều chỉnh nhanh chóng của Ins (1,4,5) hoạt động P3R bởi phosphoryl / dephosphorylation.
RYRs cũng được kiểm soát bởi một số cách path- tín hiệu, được minh họa bằng các RYR2 được tìm thấy trong tim tế bào. Giống như các Ins (1,4,5) P3R, RYR2 phản ứng với Ca2 + trong một thời trang hình chuông (có nghĩa là, RYR2 không hoạt động ở nồng độ thấp nM Ca2 +, hoạt động tại M thấp trations nồng độ Ca2 + và bất hoạt bằng cao nồng độ Ca2 + được trong phạm vi mM) 42. Trong myocyte tim, Ca2 + đi vào thông qua các loại L Ca2 + kênh kích hoạt RYR2 để tạo ra các "tia lửa" mà gây dựng lực kéo (FIG. 3). Vai trò này của RYR2 trong sự (E-C) khớp nối kích thích-contrac- là một quá trình điều tiết cao có liên quan đến nhiều yếu tố phụ được ràng buộc với cả luminal và lĩnh cytosolic (BOX 2 phần a).
Mở RYR2 bị ức chế bởi CaM, mà là tiền gửi trong Ca2 + -bound và hình thức không bị ràng buộc, được biết đến như CaCaM và apoCaM, respectively43. Một vài protein phụ kiện góp phần kiểm soát của chức năng tim của hệ thống thần kinh giao cảm, thông qua
các RESPONSE44 FIGHT-OR-BAY. Sau -adrenergic stimula-tion, RYR2 được phosphoryl hóa bởi PKA, kèm theo đó là thông qua một protein kinase A neo (AKAP) 45 (BOX 2 phần a). Phosphoryl RYR2 bởi PKA quả trong phân ly của 12,6 kDa FKBP12.6, mà thường ổn định các RYR trong một conformation45 kín. Hơn nữa, FKBP12.6 là cần thiết cho kết gat- ing giữa thụ thể điều phối các hoạt hóa và bất hoạt các thụ thể chất liên kết đến trong E-C coupling44 lân cận. PKA cũng phosphory- Lates sorcin, mà là một điều của RYR2 (REF. 46).
Các RYR2 phân tử phức tạp cũng bao gồm các phosphatase PP1 và PP2a, mà tương tác với RYR2 thông qua các protein giàn giáo leucine / isoleucine-dây kéo-ràng buộc spinophilin và PR130, tương ứng (BOX 2 phần a) 44. Sự hiện diện của các phosphatase trong phức hợp protein giống như kinase và bề mặt
đảm bảo rằng có một quy định chặt chẽ về tình trạng lation phosphory- của các thụ thể và, do đó, hoạt động của nó. Các màng và khu vực luminal của RYR2 được tiền gửi trong một phức tạp với ba protein khác: junctin, Adin tri- và calsequestrin (BOX 2 phần a) 47,48. Calsequestrin là Ca2 + chính -binding protein của tế bào cơ và được đánh giá cao tập trung ở các khu vực junctional của SR. Trong lòng của SR, calsequestrin không ràng buộc trực tiếp đến RYR, nhưng được neo tiếp giáp với Ca2 + trang web -release qua junctin và triadin, mà là cả hai protein màng tế bào bị ràng buộc (BOX 2 phần a) 48. Triadin và junctin tương tác với calsequestrin trong một manner48 Ca2 + -depen- vết lõm, và tương tác này có thể giải thích cho sự nhạy cảm của RYR2s để Ca2 + trong lumen23,26. Thật vậy, các nghiên cứu chuyển gen đã chỉ ra rằng có một vai trò quan trọng cho calsequestrin, junctin và triadin trong Ca2 + tim tín hiệu và phì đại (xem dưới đây).
Emerging Ca2 + kênh. NST thường-THỐNG LĨNH thận đa nang BỆNH (ADPKD) có liên quan đến đột biến trong hai protein màng trải dài, được biết đến như polycystin-1 (PC-1) và polycystin-2 (PC-2) 49. PC-1 có một miền ngoại bào lớn và có thể hoạt động trong transducing thông tin cảm giác, chẳng hạn như ứng suất cắt trong flow49 chất lỏng. PC-2 đã được thể hiện với vai trò là Ca2 + nội bào channel50 -release và để hình thành một kênh cation không chọn lọc khi nó được đưa vào các membrane51 plasma. PC-2 có tương đồng với VOC và các kênh TRP,