p53From Wikipedia, the free encyclo

p53
From Wikipedia, the free encyclopedia
For other uses, see P53 (disambiguation).
Tumor protein p53
P53.png
PDB rendering based on 1TUP: P53 complexed with DNA[1]
Available structures
PDB Ortholog search: PDBe, RCSB
[show]List of PDB id codes
Identifiers
Symbols TP53 ; BCC7; LFS1; P53; TRP53
External IDs OMIM: 191170 MGI: 98834 HomoloGene: 460 ChEMBL: 4096 GeneCards: TP53 Gene
[show]Gene ontology
RNA expression pattern
PBB GE TP53 201746 at.png
PBB GE TP53 211300 s at.png
More reference expression data
Orthologs
Species Human Mouse
Entrez 7157 22059
Ensembl ENSG00000141510 ENSMUSG00000059552
UniProt P04637 P02340
RefSeq (mRNA) NM_000546 NM_001127233
RefSeq (protein) NP_000537 NP_001120705
Location (UCSC) Chr 17:
7.57 – 7.59 Mb Chr 11:
69.58 – 69.59 Mb
PubMed search [1] [2]
This box: view talk edit
Tumor protein p53, also known as p53, cellular tumor antigen p53 (UniProt name), phosphoprotein p53, tumor suppressor p53, antigen NY-CO-13, or transformation-related protein 53 (TRP53), is any isoform of a protein encoded by homologous genes in various organisms, such as TP53 (humans) and Trp53 (mice). This homolog (originally thought to be, and often spoken of as, a single protein) is crucial in multicellular organisms, where it prevents cancer formation, thus, functions as a tumor suppressor.[2] As such, p53 has been described as "the guardian of the genome" because of its role in conserving stability by preventing genome mutation.[3] Hence TP53 is classified as a tumor suppressor gene.[4][5][6][7][8] The name p53 was given in 1979 describing a protein mass of 53 kDa. However recent techniques and sequencing of the human genome have been used to establish that the human TP53 gene encodes not only one, but at least 12 proteins, ranging from 28 to 53 kD. All these p53 proteins are called the p53 isoforms.[2] The International Cancer Genome Consortium has established that the TP53 gene is the most frequently mutated gene (>50%) in human cancer, indicating that the TP53 gene plays a crucial role in preventing cancer formation.[2] TP53 gene encodes proteins that bind to DNA and regulate gene expression to prevent mutations of the genome.[9]

Contents [hide]
1 Gene
2 Structure
3 Function
4 Regulation
5 Role in disease
6 Experimental analysis of p53 mutations
7 Discovery
8 Isoforms
9 Interactions
10 Interactive pathway map
11 References
12 External links
Gene[edit]
In humans, the TP53 gene is located on the short arm of chromosome 17 (17p13.1).[4][5][6][7] The gene spans 20 kb, with a non-coding exon 1 and a very long first intron of 10 kb. The coding sequence contains five regions showing a high degree of conservation in vertebrates, predominantly in exons 2, 5, 6, 7 and 8, but the sequences found in invertebrates show only distant resemblance to mammalian TP53.[10] TP53 orthologs[11] have been identified in most mammals for which complete genome data are available.

In humans, a common polymorphism involves the substitution of an arginine for a proline at codon position 72. Many studies have investigated a genetic link between this variation and cancer susceptibility; however, the results have been controversial. For instance, a meta-analysis from 2009 failed to show a link for cervical cancer.[12] A 2011 study found that the TP53 proline mutation did have a profound effect on pancreatic cancer risk among males.[13] A study of Arab women found that proline homozygosity at TP53 codon 72 is associated with a decreased risk for breast cancer.[14] One study suggested that TP53 codon 72 polymorphisms, MDM2 SNP309, and A2164G may collectively be associated with non-oropharyngeal cancer susceptibility and that MDM2 SNP309 in combination with TP53 codon 72 may accelerate the development of non-oropharyngeal cancer in women.[15] A 2011 study found that TP53 codon 72 polymorphism was associated with an increased risk of lung cancer.[16]

Meta-analyses from 2011 found no significant associations between TP53 codon 72 polymorphisms and both colorectal cancer risk[17] and endometrial cancer risk.[18] A 2011 study of a Brazilian birth cohort found an association between the non mutant arginine TP53 and individuals without a family history of cancer.[19] Another 2011 study found that the p53 homozygous (Pro/Pro) genotype was associated with a significantly increased risk for renal cell carcinoma.[20]

(Italics are used to denote the TP53 gene name and distinguish it from the protein it encodes.)

Structure[edit]

A schematic of the known protein domains in p53. (NLS = Nuclear Localization Signal).

Crystal structure of four p53 DNA binding domains (as found in the bioactive homo-tetramer) attand has seven domains:
an acidic N-terminus transcription-activation domain (TAD), also known as activation domain 1 (AD1), which activates transcription factors: residues 1-42. The N-terminus contains two complementary transcriptional activation domains, with a major one at residues 1–42 and a minor one at residues 55–75, specifically involved in the regulation of several pro-apoptotic genes.[21]
activation domain 2 (AD2) important for apoptotic activity: residues 43-63.
Proline rich domain important for the apoptotic activity of p53 by nuclear exportation via MAPK: residues 64-92.
central DNA-binding core domain (DBD). Contains one zinc atom and several arginine amino acids: residues 102-292. This region is responsible for binding the p53 co-repressor LMO3.[22]
nuclear localization signaling domain, residues 316-325.
homo-oligomerisation domain (OD): residues 307-355. Tetramerization is essential for the activity of p53 in vivo.
C-terminal involved in downregulation of DNA binding of the central domain: residues 356-393.[23]
A tandem of nine-amino-acid transactivation domains (9aaTAD) was identified in the AD1 and AD2 regions of transcription factor p53.[24] KO mutations and position for p53 interaction with TFIID are listed below:[25]

Piskacek p53b.jpg

9aaTADs mediate p53 interaction with general coactivators – TAF9, CBP/p300 (all four domains KIX, TAZ1, TAZ2 and IBiD), GCN5 and PC4, regulatory protein MDM2 and replication protein A (RPA).[26][27]

Piskacek p53a.jpg

Mutations that deactivate p53 in cancer usually occur in the DBD. Most of these mutations destroy the ability of the protein to bind to its target DNA sequences, and thus prevents transcriptional activation of these genes. As such, mutations in the DBD are recessive loss-of-function mutations. Molecules of p53 with mutations in the OD dimerise with wild-type p53, and prevent them from activating transcription. Therefore OD mutations have a dominant negative effect on the function of p53.

Wild-type p53 is a labile protein, comprising folded and unstructured regions that function in a synergistic manner.[28]

Function[edit]
p53 has many mechanisms of anticancer function, and plays a role in apoptosis, genomic stability, and inhibition of angiogenesis. In its anti-cancer role, p53 works through several mechanisms:

It can activate DNA repair proteins when DNA has sustained damage. Thus, it may be an important factor in aging.[29]
It can arrest growth by holding the cell cycle at the G1/S regulation point on DNA damage recognition (if it holds the cell here for long enough, the DNA repair proteins will have time to fix the damage and the cell will be allowed to continue the cell cycle).
It can initiate apoptosis – programmed cell death – if DNA damage proves to be irreparable.

p53 pathway: In a normal cell p53 is inactivated by its negative regulator, mdm2. Upon DNA damage or other stresses, various pathways will lead to the dissociation of the p53 and mdm2 complex. Once activated, p53 will induce a cell cycle arrest to allow either repair and survival of the cell or apoptosis to discard the damaged cell. How p53 makes this choice is currently unknown.
Activated p53 binds DNA and activates expression of several genes including microRNA miR-34a,[30] WAF1/CIP1 encoding for p21 and hundreds of other down-stream genes. p21 (WAF1) binds to the G1-S/CDK (CDK4/CDK6, CDK2, and CDK1) complexes (molecules important for the G1/S transition in the cell cycle) inhibiting their activity.

When p21(WAF1) is complexed with CDK2 the cell cannot continue to the next stage of cell division. A mutant p53 will no longer bind DNA in an effective way, and, as a consequence, the p21 protein will not be available to act as the "stop signal" for cell division.[31] Studies of human embryonic stem cells (hESCs) commonly describe the nonfunctional p53-p21 axis of the G1/S checkpoint pathway with subsequent relevance for cell cycle regulation and the DNA damage response (DDR). Importantly, p21 mRNA is clearly present and upregulated after the DDR in hESCs, but p21 protein is not detectable. In this cell type, p53 activates numerous microRNAs (like miR-302a, miR-302b, miR-302c, and miR-302d) that directly inhibit the p21 expression in hESCs.[32]

Recent research has also linked the p53 and RB1 pathways, via p14ARF, raising the possibility that the pathways may regulate each other.[33]

p53 by regulating LIF has been shown to facilitate implantation in the mouse model and possibly in humans.[34]

p53 expression can be stimulated by UV light, which also causes DNA damage. In this case, p53 can initiate events leading to tanning.[35][36]

Regulation[edit]
p53 becomes activated in response to myriad stressors, including but not limited to DNA damage (induced by either UV, IR, or chemical agents such as hydrogen peroxide), oxidative stress,[37] osmotic shock, ribonucleotide depletion, and deregulated oncogene expression. This activation is marked by two major events. First, the half-life of the p53 protein is increased drastically, leading to a quick accumulation of p53 in stressed cells. Second, a conformational change forces p53 to be activated as a transcription regulator in these cells. The critical event leading to the activation of p53 is the phosphorylation of its N-terminal domain. The N

Kết quả (Việt) 1:

p53Từ Wikipedia tiếng ViệtNghĩa khác, xem P53 (định hướng).Khối u protein p53P53.pngPDB vẽ dựa trên 1TUP: P53 loại ADN [1]Các cấu trúcPDB Ortholog tìm: PDBe, RCSB[Hiển thị] Danh sách PDB id mãĐịnh danhBiểu tượng TP53; BCC7; LFS1; P53; TRP53Bên ngoài ID OMIM: 191170 MGI: 98834 HomoloGene: 460 ChEMBL: 4096 GeneCards: TP53 gen[Hiển thị] Gene ontologyRNA biểu hiện mô hìnhPBB GE TP53 201746 at.pngPBB GE TP53 211300 s at.pngNhiều tài liệu tham khảo biểu hiện dữ liệuOrthologsLoài chuột con người Entrez 7157 22059 Ensembl ENSG00000141510 ENSMUSG00000059552 UniProt P04637 P02340 RefSeq (mRNA) NM_000546 NM_001127233 RefSeq (protein) NP_000537 NP_001120705 Vị trí (UCSC) Chr 17:7,57-7.59 mb Chr 11:69.58-69.59 mb PubMed các tìm kiếm [1] [2]. Hộp này: xem thảo luận chỉnh sửaKhối u protein p53, còn được gọi là p53, tế bào khối u p53 kháng nguyên (UniProt tên), phosphoprotein p53, ức chế khối u p53, kháng nguyên NY-CO-13, hoặc liên quan đến chuyển đổi protein 53 (TRP53), là bất kỳ isoform một protein mã hóa bởi gen tương đồng trong các sinh vật khác nhau, chẳng hạn như TP53 (con người) và Trp53 (con chuột). Này homolog (ban đầu được cho là, và thường nói của như, một protein duy nhất) là rất quan trọng trong sinh vật đa bào nơi nó ngăn ngừa ung thư hình thành, do đó, các chức năng như là một ức chế khối u. [2] như vậy, p53 đã được miêu tả là "người giám hộ của bộ gen" vì vai trò của nó trong bảo tồn ổn định bằng cách ngăn chặn đột biến gen. [3] do đó TP53 được phân loại là một gen ức chế khối u. [4] [5] [6] [7] [8] tên p53 đã được đưa ra trong 1979 mô tả một khối lượng protein của 53 kDa. Tuy nhiên tại kỹ thuật và trình tự bộ gen của con người đã được sử dụng để thiết lập gen của con người TP53 mã hóa không chỉ có một, nhưng ít nhất 12 protein, trải dài từ 28 đến 53 kD. Tất cả các protein p53 danh xưng trong tiếng Pháp là p53 isoforms. [2] Các ung thư quốc tế Genome Consortium đã thiết lập rằng gen TP53 là thường xuyên nhất đột biến gen (> 50%) trong bệnh ung thư của con người, cho thấy rằng các gen TP53 đóng một vai trò quan trọng trong việc ngăn ngừa ung thư hình thành. [ 2] TP53 gen mã hóa protein liên kết với DNA và điều chỉnh biểu hiện gen để ngăn chặn đột biến của bộ gen. [9]Nội dung [ẩn] 1 gen2 cấu trúc3 chức năng4 quy định5 vai trò trong bệnh6 thử nghiệm phân tích các đột biến của p53Phát hiện 78 Isoforms9 tương tác10 tương tác đường bản đồ11 tham khảo12 liên kết ngoàiGene [sửa]Ở người, gen TP53 nằm trên cánh tay ngắn của nhiễm sắc thể 17 (17p13.1). [4] [5] [6] [7] gen kéo dài 20 kb, với một phòng không mã hóa exon 1 và một intron rất dài đầu tiên của 10 kb. Trình tự mã hóa chứa 5 vùng Hiển thị một mức độ cao của bảo tồn trong vật có xương sống, chủ yếu trong exon 2, 5, 6, 7 và 8, nhưng các trình tự tìm thấy trong xương sống Hiển thị chỉ xa giống cho TP53 động vật có vú. [10] TP53 orthologs [11] đã được xác định trong hầu hết các động vật có vú mà bộ gen hoàn chỉnh dữ liệu có sẵn.Ở người, một đa hình phổ biến liên quan đến việc thay thế của một arginine cho một proline tại vị trí codon 72. Nhiều nghiên cứu đã điều tra một liên kết di truyền giữa này biến thể và tính nhạy cảm của bệnh ung thư; Tuy nhiên, các kết quả có được gây tranh cãi. Ví dụ, một meta-phân tích từ năm 2009 không thể hiển thị một liên kết cho bệnh ung thư cổ tử cung. [12] A 2011 study tìm thấy rằng đột biến proline TP53 đã có một ảnh hưởng sâu sắc về nguy cơ ung thư tuyến tụy trong số nam giới. [13] một nghiên cứu của phụ nữ ả Rập tìm thấy rằng proline homozygosity lúc TP53 codon 72 được kết hợp với giảm nguy cơ ung thư vú. [14] một nghiên cứu đề nghị TP53 codon 72 polymorphisms, MDM2 SNP309, và A2164G chung có thể được liên kết với bệnh ung thư không oropharyngeal tính nhạy cảm và rằng SNP309 MDM2 kết hợp với TP53 codon 72 có thể đẩy nhanh sự phát triển của bệnh ung thư không oropharyngeal ở phụ nữ. [15] A 2011 study thấy rằng TP53 codon 72 đa hình đã được liên kết với tăng nguy cơ ung thư phổi. [16]Meta-phân tích từ năm 2011 tìm thấy không có hiệp hội đáng kể giữa TP53 codon 72 polymorphisms và cả hai rủi ro ung thư kết tràng [17] và nguy cơ ung thư nội mạc tử cung. [18] A 2011 study của quân đội Brazil sinh tìm thấy một liên kết giữa các phòng không đột biến arginine TP53 và cá nhân mà không có một lịch sử gia đình của bệnh ung thư. [19] một năm 2011 nghiên cứu cho thấy rằng kiểu gen (chuyên nghiệp/chuyên nghiệp) màu p53 được liên kết với một nguy cơ gia tăng đáng kể cho ung thư tế bào thận. [20](Nghiêng được dùng để biểu thị tên gene TP53 và phân biệt nó từ protein nó mã hóa)Cấu trúc [sửa]Một sơ đồ của các lĩnh vực được biết đến protein p53. (NLS = tín hiệu địa phương hoá hạt nhân).Cấu trúc tinh thể của bốn p53 DNA ràng buộc các tên miền (như tìm thấy trong hoạt tính sinh học homo-tetramer) attand có bảy tên miền:một axit N-terminus phiên mã kích hoạt tên miền (TAD), còn được gọi là kích hoạt tên miền 1 (AD1), mà kích hoạt yếu tố phiên mã: dư lượng 1-42. N-terminus có hai tên miền bổ sung kích hoạt transcriptional, với một lớn tại dư lượng 1-42 và một trẻ vị thành niên tại dư lượng 55-75, đặc biệt tham gia vào các quy định của một vài pro-chết rụng gen. [21]kích hoạt tên miền 2 (AD2) quan trọng cho hoạt động chết rụng: dư lượng 43-63.Proline giàu tên miền quan trọng cho các hoạt động chết rụng của p53 bởi hạt nhân xuất khẩu thông qua MAPK: dư lượng 64-92.tên miền trung cốt lõi DNA-ràng buộc (DBD). Có một kẽm nguyên tử và một số các axit amin arginine: dư lượng 102-292. Khu vực này chịu trách nhiệm cho các ràng buộc p53 đồng repressor LMO3. [22]hạt nhân địa phương hoá tín hiệu tên miền, dư lượng 316-325.Homo-oligomerisation miền (OD): dư lượng 307-355. Tetramerization là rất cần thiết cho các hoạt động của p53 tại vivo.C-ga tham gia vào downregulation của ràng buộc DNA của miền trung: dư lượng 356-393. [23]Dù cùng một tên miền chín-amino-acid transactivation (9aaTAD) đã được xác định trong vùng AD1 và AD2 của phiên mã yếu tố p53. [24] KO đột biến và vị trí để tương tác với p53 với TFIID được liệt kê bên dưới: [25]Piskacek p53b.jpg9aaTADs trung gian p53 tương tác với tổng coactivators-TAF9, CBP/p300 (Tất cả bốn lĩnh vực KIX, TAZ1, TAZ2 và IBiD), GCN5 và PC4, quy định protein MDM2 và nhân rộng protein A (RPA). [26] [27]Piskacek p53a.jpgĐột biến tắt p53 trong bệnh ung thư thường xảy ra trong DBD. Hầu hết những đột biến tiêu diệt khả năng của protein liên kết với trình tự ADN mục tiêu của nó, và do đó ngăn ngừa các kích hoạt transcriptional của các gen. Như vậy, đột biến trong DBD là lặn mất chức năng đột biến. Các phân tử của p53 với đột biến trong OD dimerise với loại hoang p53, và ngăn ngừa chúng từ kích hoạt phiên mã. Do đó OD đột biến có những tác động tiêu cực chi phối các chức năng của p53.Loại hoang p53 là một protein labile, bao gồm khu vực gấp và cấu trúc hoạt động một cách synergistic. [28]Chức năng [sửa]p53 có nhiều cơ chế chống ung thư chức năng, và đóng một vai trò trong quá trình chết rụng, gen ổn định, và ức chế angiogenesis. Trong vai trò chống ung thư của mình, p53 hoạt động thông qua một số cơ chế:Nó có thể kích hoạt DNA sửa chữa protein khi DNA đã bị hư hại. Do đó, nó có thể là một yếu tố quan trọng trong lão hóa. [29]Nó có thể bắt giữ tăng trưởng bằng cách giữ chu kỳ tế bào tại điểm quy định G1/S trên DNA thiệt hại công nhận (nếu nó giữ các tế bào ở đây cho dài đủ, các sửa chữa DNA protein sẽ có thời gian để sửa chữa những thiệt hại và các tế bào sẽ được phép tiếp tục chu kỳ tế bào).It can initiate apoptosis – programmed cell death – if DNA damage proves to be irreparable.p53 pathway: In a normal cell p53 is inactivated by its negative regulator, mdm2. Upon DNA damage or other stresses, various pathways will lead to the dissociation of the p53 and mdm2 complex. Once activated, p53 will induce a cell cycle arrest to allow either repair and survival of the cell or apoptosis to discard the damaged cell. How p53 makes this choice is currently unknown.Activated p53 binds DNA and activates expression of several genes including microRNA miR-34a,[30] WAF1/CIP1 encoding for p21 and hundreds of other down-stream genes. p21 (WAF1) binds to the G1-S/CDK (CDK4/CDK6, CDK2, and CDK1) complexes (molecules important for the G1/S transition in the cell cycle) inhibiting their activity.When p21(WAF1) is complexed with CDK2 the cell cannot continue to the next stage of cell division. A mutant p53 will no longer bind DNA in an effective way, and, as a consequence, the p21 protein will not be available to act as the "stop signal" for cell division.[31] Studies of human embryonic stem cells (hESCs) commonly describe the nonfunctional p53-p21 axis of the G1/S checkpoint pathway with subsequent relevance for cell cycle regulation and the DNA damage response (DDR). Importantly, p21 mRNA is clearly present and upregulated after the DDR in hESCs, but p21 protein is not detectable. In this cell type, p53 activates numerous microRNAs (like miR-302a, miR-302b, miR-302c, and miR-302d) that directly inhibit the p21 expression in hESCs.[32]Recent research has also linked the p53 and RB1 pathways, via p14ARF, raising the possibility that the pathways may regulate each other.[33]p53 by regulating LIF has been shown to facilitate implantation in the mouse model and possibly in humans.[34]p53 expression can be stimulated by UV light, which also causes DNA damage. In this case, p53 can initiate events leading to tanning.[35][36]Regulation[edit]p53 becomes activated in response to myriad stressors, including but not limited to DNA damage (induced by either UV, IR, or chemical agents such as hydrogen peroxide), oxidative stress,[37] osmotic shock, ribonucleotide depletion, and deregulated oncogene expression. This activation is marked by two major events. First, the half-life of the p53 protein is increased drastically, leading to a quick accumulation of p53 in stressed cells. Second, a conformational change forces p53 to be activated as a transcription regulator in these cells. The critical event leading to the activation of p53 is the phosphorylation of its N-terminal domain. The N

Kết quả (Việt) 2:

p53
Từ Wikipedia, bách khoa toàn thư miễn phí
về các nghĩa khác, xem P53 (định hướng).
p53 protein ung
P53.png
PDB dựng dựa trên 1TUP: P53 phức với DNA [1]
cấu trúc có sẵn
PDB Ortholog tìm kiếm: PDBe, RCSB
[show] Danh sách PDB mã id
Identifiers
Symbols TP53; BCC7; LFS1; P53; TRP53
ID External OMIM: 191.170 MGI: 98.834 HomoloGene: 460 ChEMBL: 4096 GeneCards: TP53 Gene
[show] Gene Ontology
mô hình biểu hiện RNA
PBB GE TP53 201.746 at.png
PBB GE TP53 211.300 s at.png
More biểu tham chiếu dữ liệu
Orthologs
loài Human Chuột
Entrez 7157 22059
Ensembl ENSG00000141510 ENSMUSG00000059552
UniProt P04637 P02340
RefSeq (mRNA) NM_000546 NM_001127233
RefSeq (protein) NP_000537 NP_001120705
Location (UCSC) Chr 17:
7,57-7,59 Mb Chr 11:
69,58-69,59 Mb
tìm kiếm PubMed [1] [2]
Hộp này: xem chuyện chỉnh sửa
p53 protein khối u, còn được gọi là p53, khối u tế bào kháng nguyên p53 (tên UniProt), phosphoprotein p53, ức chế khối u p53, kháng nguyên NY-CO-13, hoặc protein biến đổi liên quan đến 53 (TRP53), là bất kỳ isoform của một protein được mã hóa bởi các gen tương đồng trong các sinh vật khác nhau, chẳng hạn như TP53 (con người) và Trp53 (chuột). Homolog này (ban đầu được cho, và thường được nói đến như là một loại protein duy nhất) là rất quan trọng trong các sinh vật đa bào, nơi mà nó ngăn cản sự hình thành ung thư, do đó, có chức năng như một chất kiềm chế khối u. [2] Như vậy, p53 đã được mô tả như là " người giám hộ của các gen "vì vai trò của nó trong việc bảo tồn sự ổn định bằng cách ngăn chặn gen đột biến. [3] Do đó TP53 được phân loại như là một gen ức chế khối u. [4] [5] [6] [7] [8] Tên p53 là đưa ra vào năm 1979 mô tả một khối lượng protein 53 kDa. Tuy nhiên gần đây các kỹ thuật và giải trình tự bộ gen của con người đã được sử dụng để thiết lập rằng gene TP53 con người mã hóa không chỉ có một, nhưng ít nhất 12 protein, dao động 28-53 kD. Tất cả các protein p53 được gọi là đồng dạng p53. [2] The International Cancer Genome Consortium đã thiết lập rằng gen TP53 là gen đột biến thường gặp nhất (> 50%) trong ung thư của con người, chỉ ra rằng gene TP53 đóng một vai trò rất quan trọng trong việc ngăn ngừa hình thành ung thư. [2] gene TP53 mã hóa các protein DNA và điều hoà biểu hiện gen để ngăn đột biến của gen. [9] Mục lục [ẩn] 1 Gene 2 Cấu trúc 3 Chức năng 4 Quy chế 5 Vai trò trong bệnh 6 phân tích thực nghiệm về đột biến p53 7 Discovery 8 đồng dạng 9 Tương tác 10 Interactive bản đồ đường 11 Tham khảo 12 Liên kết ngoài Gene [sửa] Ở người, gen TP53 nằm trên cánh ngắn của nhiễm sắc thể 17 (17p13.1). [4] [5] [6] [ 7] Gen kéo dài 20 kb, với một exon không mã hóa 1 và một intron rất dài đầu tiên của 10 kb. Các trình tự mã hóa có năm khu vực cho thấy một mức độ cao về bảo tồn tại vật có xương sống, chủ yếu trong exon 2, 5, 6, 7 và 8, nhưng các trình tự được tìm thấy trong xương sống cho thấy sự giống nhau chỉ xa để TP53 động vật có vú. [10] TP53 orthologs [11] đã được xác định trong hầu hết các động vật có vú mà dữ liệu hệ gen hoàn chỉnh có sẵn. Ở người, một đa hình phổ biến liên quan đến việc thay thế một arginine đối với một proline ở vị trí codon 72. Nhiều nghiên cứu đã điều tra một liên kết di truyền giữa các biến thể này và tính nhạy cảm của bệnh ung thư; Tuy nhiên, kết quả đã được tranh cãi. Ví dụ, một phân tích từ năm 2009 không cho thấy một liên kết cho ung thư cổ tử cung. [12] Một nghiên cứu năm 2011 cho thấy các đột biến proline TP53 đã có tác động sâu sắc đến nguy cơ ung thư tuyến tụy ở nam giới. [13] Một nghiên cứu về phụ nữ Ả Rập thấy rằng proline đồng hợp tử ở TP53 codon 72 được kết hợp với sự giảm nguy cơ ung thư vú. [14] Một nghiên cứu cho rằng TP53 codon 72 đa hình, MDM2 SNP309, và A2164G chung có thể liên quan với ung thư nhạy cảm không hầu họng và MDM2 SNP309 trong kết hợp với TP53 codon 72 có thể đẩy nhanh sự phát triển của bệnh ung thư không hầu họng ở phụ nữ. [15] Một nghiên cứu năm 2011 cho thấy TP53 codon 72 đa hình có liên quan với tăng nguy cơ ung thư phổi. [16] Meta-phân tích từ năm 2011 cho thấy không có ý nghĩa các hiệp hội giữa TP53 codon 72 đa hình và cả nguy cơ ung thư đại trực tràng [17] và nguy cơ ung thư nội mạc tử cung. [18] Một nghiên cứu năm 2011 của một nhóm sinh Brazil tìm thấy mối liên quan giữa việc không đột biến arginine TP53, cá nhân không có tiền sử gia đình ung thư. [19 ] Một nghiên cứu khác năm 2011 phát hiện ra rằng các đồng hợp tử p53 (Pro / Pro) kiểu gen có liên quan với tăng nguy cơ đáng kể đối với ung thư biểu mô tế bào thận. [20] (in nghiêng được sử dụng để biểu thị tên gene TP53 và phân biệt nó với các protein nó mã hóa.) Cấu trúc [sửa] Một sơ đồ của các lĩnh vực protein được biết đến trong p53. . (NLS = hạt nhân nội địa hóa tín hiệu) Cấu trúc tinh thể của bốn lĩnh vực DNA p53 ràng buộc (như được tìm thấy trong các hoạt tính sinh học homo-tetramer) attand có bảy lĩnh vực: một N-terminus miền phiên mã kích hoạt có tính axit (TAD), còn được gọi là kích hoạt miền 1 (AD1), mà kích hoạt các yếu tố phiên mã: dư lượng 1-42. Các N-terminus chứa hai lĩnh vực hoạt phiên mã bổ sung, với một chính tại dư lượng 1-42 và một vai nhỏ tại dư lượng 55-75, đặc biệt liên quan đến các quy định của một số gen pro-apoptosis. [21] miền kích hoạt 2 (tuyến AD2 ) quan trọng cho hoạt động tự hủy: dư lượng 43-63. miền giàu Proline quan trọng cho các hoạt động tự hủy hoại của p53 bởi xuất khẩu hạt nhân thông qua MAPK: dư lượng 64-92. trung tâm miền lõi DNA-binding (DBD). Chứa một nguyên tử kẽm và một số axit amin arginine: dư lượng 102-292. Khu vực này có trách nhiệm ràng buộc LMO3 p53 co-repressor [22]. hạt nhân miền tín hiệu nội địa hóa, dư lượng 316-325. miền homo-oligome (OD): dư lượng 307-355. Tetramerization là điều cần thiết cho các hoạt động của p53 trong cơ thể. C-thiết bị đầu cuối liên quan đến ức chế tuyến yên DNA binding của miền Trung:. Dư lượng 356-393 [23] Một tandem của lĩnh transactivation chín-amino-acid (9aaTAD) đã được xác định trong . AD1 và tuyến AD2 khu vực của yếu tố phiên mã p53 [24] đột biến KO và vị trí cho p53 tương tác với TFIID được liệt kê dưới đây: [25] Piskacek p53b.jpg 9aaTADs trung gian tương tác p53 với coactivators chung - TAF9, CBP / P300 (tất cả bốn lĩnh vực KIX , TAZ1, TAZ2 và ibid), GCN5 và PC4, protein điều MDM2 và nhân rộng protein A (RPA). [26] [27] Piskacek p53a.jpg đột biến mà tắt p53 trong ung thư thường xảy ra ở các DBD. Hầu hết các đột biến phá hủy khả năng của các protein liên kết với các chuỗi DNA mục tiêu của nó, và do đó ngăn ngừa kích hoạt phiên mã của các gen này. Như vậy, những đột biến trong DBD là lặn mất-of-chức năng đột biến. Phân tử p53 với các đột biến trong dimerise OD với hoang dại p53, và ngăn ngừa chúng từ kích hoạt phiên mã. Vì vậy đột biến OD có ảnh hưởng tiêu cực chi phối trên các chức năng của p53. Wild-type p53 là một protein không bền, bao gồm các khu vực gập và phi cấu trúc có chức năng một cách hiệp đồng. [28] Function [sửa] p53 có nhiều cơ chế của chức năng chống ung thư, và đóng một vai trò trong quá trình apoptosis, sự ổn định của bộ gen, và ức chế sự hình thành mạch máu. Trong vai trò chống ung thư của nó, p53 hoạt động thông qua một số cơ chế: Nó có thể kích hoạt các protein sửa chữa DNA khi DNA đã bị thiệt hại. Vì vậy, nó có thể là một yếu tố quan trọng trong quá trình lão hóa. [29] Nó có thể bắt giữ tăng trưởng bằng cách giữ chu kỳ tế bào ở G1 / S điểm quy định về công nhận thiệt hại DNA (nếu nó nắm giữ các tế bào ở đây đủ lâu, các protein sửa chữa DNA sẽ có thời gian để sửa chữa những thiệt hại và các tế bào sẽ được phép tiếp tục chu kỳ tế bào). Nó có thể bắt đầu quá trình apoptosis - lập trình tế bào chết - nếu thiệt hại DNA chứng minh là không thể khắc phục. đường p53: Trong một p53 tế bào bình thường được bất hoạt bằng cách điều hòa âm của nó , mdm2. Khi tổn thương DNA hay các áp lực khác, các con đường khác nhau sẽ dẫn đến sự phân ly của các p53 và mdm2 phức tạp. Sau khi kích hoạt, p53 sẽ gây ra một vụ bắt giữ chu kỳ tế bào để cho phép hoặc sửa chữa và tồn tại của các tế bào hay apoptosis để loại bỏ các tế bào bị hư hỏng. Làm thế nào p53 làm cho sự lựa chọn này hiện chưa được biết rõ. p53 hoạt liên kết ADN và kích hoạt biểu hiện của một số gen bao gồm microRNA miR-34a, [30] WAF1 / Cip1 mã hóa cho p21 và hàng trăm gene xuống dòng khác. p21 (WAF1) liên kết với các G1-S / CDK (CDK4 / CDK6, CDK2, và CDK1) phức hợp (phân tử quan trọng cho G1 / S chuyển đổi trong chu kỳ tế bào) ức chế hoạt động của họ. Khi p21 (WAF1) được tạo phức với CDK2 các tế bào không thể tiếp tục giai đoạn tiếp theo của sự phân chia tế bào. Một p53 đột biến DNA sẽ không còn ràng buộc một cách hiệu quả, và, như một hệ quả, các protein p21 sẽ không có sẵn để hoạt động như các "tín hiệu dừng" cho sự phân bào. [31] Các nghiên cứu về tế bào gốc phôi người (hESCs) thường được mô tả trục p53-p21 không có chức năng của G1 / S trạm kiểm soát con đường phù hợp với quy định tiếp theo đối với chu kỳ tế bào và phản ứng hư hại DNA (DDR). Quan trọng hơn, p21 mRNA rõ ràng là hiện tại và upregulated sau khi DDR trong hESCs, nhưng protein p21 không bị phát hiện. Trong loại tế bào này, p53 kích hoạt nhiều microRNA (như miR-302a, miR-302B, miR-302c, và miR-302d) trực tiếp ức chế p21 trong hESCs. [32] nghiên cứu gần đây cũng đã liên kết với các đường p53 và RB1 , qua p14ARF, nâng cao khả năng rằng những con đường có thể điều chỉnh lẫn nhau. [33] p53 bằng cách điều LIF đã được hiển thị để tạo điều kiện cấy trong mô hình chuột và có thể ở người. [34] biểu hiện p53 có thể được kích thích bởi ánh sáng cực tím, cũng gây ra thiệt hại DNA. Trong trường hợp này, p53 có thể khởi kiện dẫn đến thuộc da. [35] [36] Quy chế [sửa] p53 trở nên kích hoạt để đáp ứng với vô số nguyên nhân, bao gồm nhưng không giới hạn thiệt hại DNA (gây ra bởi hoặc là UV, IR, hoặc các chất hóa học như vậy như hydrogen peroxide), stress oxy hóa, [37] sốc thẩm thấu, sự suy giảm ribonucleotide, và bãi bỏ kiểm soát biểu hiện gen gây ung thư. Kích hoạt này được đánh dấu bởi hai sự kiện lớn. Đầu tiên, thời gian bán hủy của protein p53 được tăng lên đáng kể, dẫn đến tích tụ nhanh chóng của p53 trong tế bào nhấn mạnh. Thứ hai, một lực lượng thay đổi về hình dạng p53 được kích hoạt như một điều chép trong các tế bào. Các sự kiện quan trọng dẫn đến sự kích hoạt của p53 là phosphoryl hóa của miền N-thiết bị đầu cuối của nó. N