Under quiescent conditions, Nrf2 is

Under quiescent conditions, Nrf2 is constantly degraded with a half life of < 20 min (Katoh et al. 2005). This rapid turnover maintains cellular Nrf2 at a low level. Upon exposure to stresses, Keap1 is inactivated by direct modification of cysteine thiol residues, and subsequently Nrf2 is stabilized, translocates into the nucleus and activates transcription of various detoxification and antioxidant enzyme genes. As electrophilic and oxidative stresses do not induce a robust increase in Nrf2 mRNA (Itoh et al. 2003; McMahon et al. 2003), stabilization of Nrf2 protein makes the major contribution to the elevation of Nrf2 activity in response to these stresses. Thus, the Keap1–Nrf2 pathway adopts a derepression-type stress response in which Nrf2 is liberated from repression by Keap1 and accumulates upon exposure to stress. After BTB proteins were first found to serve as substrate-specific adaptors for Cul3 ubiquitin ligase (Pintard et al. 2003; Xu et al. 2003), it did not take long for researchers to discover that Keap1, a BTB protein, is a component of the Cul3-based ubiquitin E3 ligase complex and mediates polyubiquitination ofNrf2 (Cullinan et al. 2004; Kobayashi et al. 2004; Zhang et al. 2004; Furukawa & Xiong 2005). When cells are exposed to electrophilic or oxidative stresses, thiol groups of Keap1 are modified and the E3 ligase activity declines. Derepression regulation is a common strategy taken by transcription factors responsible for stress responses. A common complex consisting of a Cullin-based ubiquitin ligase is shown in Fig. 2B. For instance, HIF1a (hypoxia-inducible factor 1a) is constantly degraded under normoxic conditions (Maynard & Ohh 2004). In this case, the Cul2-pVHL (von Hippel-Lindau) complex serves as an E3 ligase for proline-hydroxylated HIF1a. Upon exposure to hypoxia, proline hydroxylation is inhibited and polyubiquitination of Hif1a is attenuated (Fig. 2C, upper right panel). In the case of IjB (inhibitor of NFjB), which sequesters NFjB (nuclear factor-jB) in the cytoplasm, Cul1-Skp1 (S phase kinase-associated protein 1) E3 ligase is responsible for polyubiquitination of IjB (Magnani et al. 2000). When proinflammatory stimuli activate phosphorylation cascades, IjB is phosphorylated and polyubiquitinated for degradation (Fig. 2C, upper left panel). A unique feature of the Keap1–Nrf2 pathway is that the substrate adaptor component of the E3 ligase (i.e. Keap1), but not substrate (Nrf2), is directly modified by the stimuli, while in the other two cases, substrates (Hif1a and IjB) are modified by hydroxylation or phosphorylation. The Keap1–Cul3 complex thus comprises an ubiquitin E3 ligase with sensor function (Fig. 2C, lower left panel). A similar sensor function resides in the Cul4B-based E3 ubiquitin ligase complex. Aryl hydrocarbon receptor (AhR) associates with Cul4B upon ligand binding, consequently inducing assembly of the Cul4B-based E3 ubiquitin ligase complex (Ohtake et al. 2007). The Cul4B-AhR complex executes ubiquitination of estrogen receptor-a (ERa) in response to xenobiotics that bind to AhR (Fig. 2C, lower right panel).

Kết quả (Việt) 1:

Điều kiện quiescent, Nrf2 liên tục suy thoái với rã < 20 phút (Katoh et al. 2005). Doanh thu nhanh chóng này duy trì Nrf2 tế bào ở mức thấp. Sau khi tiếp xúc với căng thẳng, Keap1 gan bởi modification trực tiếp của cysteine sulfhydryl dư lượng, và sau đó Nrf2 ổn định, translocates thành các hạt nhân và kích hoạt phiên mã khác nhau detoxification và chất chống oxy hóa enzyme gen. Như electrophilic và oxy hóa căng thẳng không tạo ra một sự gia tăng mạnh mẽ trong Nrf2 mRNA (Itoh et al. năm 2003; McMahon et al. 2003), ổn định Nrf2 protein làm cho sự đóng góp lớn vào độ cao của Nrf2 hoạt động để đáp ứng với những căng thẳng. Vì vậy, con đường Keap1-Nrf2 thông qua một phản ứng căng thẳng derepression-loại, trong đó Nrf2 được giải phóng khỏi áp bởi Keap1 và tích lũy sau khi tiếp xúc với căng thẳng. Sau khi BTB protein là chính được tìm thấy để phục vụ như là chất nền-specific adaptor cho Cul3 của ubiquitin ligase (Pintard et al. năm 2003; Xu et al. 2003), nó không đi lâu dài cho các nhà nghiên cứu để khám phá Keap1, một protein BTB, là một thành phần của ligase dựa trên Cul3 ubiquitin E3 phức tạp và hàm polyubiquitination ofNrf2 (Cullinan và ctv. 2004; Kobayashi ctv. 2004; Zhang và ctv. 2004; Furukawa & hùng năm 2005). Khi tế bào được tiếp xúc với electrophilic hoặc oxy hoá căng thẳng, các nhóm sulfhydryl của Keap1 là modified và hoạt động ligase E3 từ chối. Derepression quy định là một chiến lược phổ biến được thực hiện bởi các yếu tố phiên mã chịu trách nhiệm cho các phản ứng căng thẳng. Bao gồm khu phức hợp phổ biến của ubiquitin Cullin-dựa ligase được hiển thị trong hình 2B. Ví dụ, HIF1a (hypoxia inducible yếu tố 1a) liên tục suy thoái trong điều kiện normoxic (Maynard & oh năm 2004). Trong trường hợp này, khu phức hợp Cul2-pVHL (von Hippel-Lindau) phục vụ như là một ligase E3 epoxit proline HIF1a. Sau khi tiếp xúc với ôxy, proline hydroxylation là ức chế và polyubiquitination của Hif1a attenuated (hình 2 c, bảng trên bên phải). Trong trường hợp của IjB (chất ức chế NFjB), mà sequesters NFjB (hạt nhân yếu tố-jB) trong tế bào chất, Cul1-Skp1 (S giai đoạn kinase liên kết protein 1) E3 ligase chịu trách nhiệm cho polyubiquitination IjB (Magnani et al. năm 2000). Khi sự kích thích proinflammatory kích hoạt phosphorylation cascades, IjB phosphorylated và polyubiquitinated cho suy thoái (hình 2 c, bảng trên bên trái). Một tính năng độc đáo của con đường Keap1-Nrf2 là các thành phần bề mặt vỉ E3 ligase (tức là Keap1), nhưng không Bo mạch (Nrf2), trực tiếp là modified bởi sự kích thích, trong khi đó ở khác hai trường hợp, chất nền (Hif1a và IjB) là modified bởi hydroxylation hoặc phosphorylation. Khu phức hợp Keap1-Cul3 do đó bao gồm một ligase ubiquitin E3 với chức năng cảm biến (hình 2 c, bảng điều khiển bên trái thấp hơn). Một chức năng cảm biến tương tự như nằm trong dựa trên Cul4B E3 ubiquitin ligase phức tạp. Ankyl hydrocarbon receptor (AhR) liên kết với Cul4B khi ligand ràng buộc, do đó gây ra hội dựa trên Cul4B E3 ubiquitin ligase phức tạp (Ohtake et al. 2007). Khu phức hợp Cul4B-AhR thực hiện ubiquitination của estrogen receptor-a (ERa) để đáp ứng với xenobiotics đó ràng buộc để AhR (hình 2 c, bảng điều khiển bên phải thấp hơn).

Kết quả (Việt) 2:

Trong điều kiện hoạt động gì, Nrf2 liên tục bị suy thoái với một cuộc sống một nửa số <20 phút (Katoh et al. 2005). doanh thu nhanh chóng này duy trì Nrf2 tế bào ở mức độ thấp. Khi tiếp xúc với các stress, Keap1 được bất hoạt bởi Modi fi trực tiếp cation dư lượng thiol cysteine, và sau đó Nrf2 được ổn định, translocates vào trong nhân và kích hoạt phiên mã của nhiều cation fi detoxi và gen enzyme chống oxy hóa. Như electrophin và oxy hóa căng thẳng không gây ra một sự gia tăng mạnh mẽ trong Nrf2 mRNA (Itoh et al 2003;.. McMahon et al 2003), ổn định của Nrf2 protein làm cho sự đóng góp lớn đến độ cao của hoạt động Nrf2 trong ứng phó với những căng thẳng. Như vậy, con đường Keap1-Nrf2 thông qua một phản ứng căng thẳng derepression loại trong đó Nrf2 được giải phóng khỏi áp của Keap1 và tích lũy khi tiếp xúc với căng thẳng. Sau BTB protein là fi đầu tiên tìm thấy để phục vụ như fi c adapter chất nền-cụ thể cho Cul3 ligase ubiquitin (Pintard et al 2003;.. Xu et al 2003), nó đã không mất nhiều thời gian cho các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng Keap1, một protein BTB, là một thành phần của Cul3 dựa trên ubiquitin ligase E3 phức tạp và làm trung gian polyubiquitination ofNrf2 (Cullinan et al 2004;. Kobayashi et al 2004;. Zhang et al 2004;. Furukawa & Xiong 2005). Khi các tế bào tiếp xúc với căng thẳng electrophin hoặc oxy hóa, các nhóm thiol của Keap1 là Modi fi ed và E3 hoạt động ligase giảm. quy định Derepression là một chiến lược chung được thực hiện bởi các yếu tố phiên mã chịu trách nhiệm về phản ứng của stress. Một phức hợp chung bao gồm một ubiquitin ligase Cullin dựa trên được thể hiện trong hình. 2B. Ví dụ, HIF1a (hypoxia-cảm ứng yếu tố 1a) là liên tục suy giảm trong điều kiện normoxic (Maynard & Ohh 2004). Trong trường hợp này, (von Hippel-Lindau) phức tạp Cul2-pVHL phục vụ như một ligase E3 cho HIF1a proline-hydroxy. Khi tiếp xúc với tình trạng thiếu oxy, proline hydroxyl hóa bị ức chế và polyubiquitination của Hif1a bị suy giảm (Hình. 2C, bảng trên bên phải). Trong trường hợp của IjB (chất ức chế NFjB), mà cô lập NFjB (hạt nhân tố-JB) trong tế bào chất, Cul1-Skp1 (S pha kinase liên quan đến protein 1) E3 ligase là chịu trách nhiệm cho polyubiquitination của IjB (Magnani et al., 2000 ). Khi proin kích thích ammatory fl kích hoạt thác phosphoryl hóa, IjB là phosphoryl hóa và polyubiquitinated cho suy thoái (Hình. 2C, trên bảng điều khiển bên trái). Một tính năng độc đáo của con đường Keap1-Nrf2 là các thành phần chất nền adaptor của ligase E3 (tức là Keap1), nhưng không chất nền (Nrf2), được trực tiếp Modi fi ed bởi các kích thích, trong khi ở hai trường hợp khác, các chất nền (Hif1a và IjB ) là Modi fi ed bởi hydroxyl hoặc phosphoryl hóa. Các Keap1-Cul3 phức tạp như vậy, bao gồm một ubiquitin ligase E3 với chức năng cảm biến (. 2C hình, bảng dưới trái). Một chức năng cảm biến tương tự nằm trong Cul4B dựa trên E3 ligase ubiquitin phức tạp. Aryl hydrocarbon thụ thể (AHR) cộng với Cul4B thuận ràng buộc phối tử, do đó gây lắp ráp của Cul4B dựa trên E3 ligase ubiquitin phức tạp (Ohtake et al. 2007). Các Cul4B-AHR phức tạp thực hiện ubiquitination estrogen receptor-a (ERA) để đáp ứng với xenobiotics bám vào AHR (. 2C hình, bảng dưới bên phải).