Regulation of p66Shc, mitochondrial

Regulation of p66Shc, mitochondrial oxidative stress, and aging

ROS have been implicated in the process of aging. Given that the

majority of endogenous ROS are generated in mitochondria [98],

there has been much interest in the role that mitochondrial ROS

may play in aging. Of note is the Shc adaptor protein family, encoded

by the shcA locus in mammalian cells, consisting of the p66Shc,p52Shc, and p46Shc isoforms (Fig. 6) [99–101]. Expression of p66Shc

and p52/p46Shc isoforms is regulated by two different promoters

[102] along with alternative translation initiation or splicing [99].

All isoforms share a phosphotyrosine binding domain (PTB), and a

proline-rich collagen homology domain-1 (CH1) followed by a C-
terminal Src homology 2 domain (SH2) (Fig. 6). p52Shc and p66Shc

also share a cytochrome c binding domain (CB), while a second CH

domain (CH2) is unique to pShc66 (Fig. 6). The homozygous shcA

gene knockout mice lacking shcA exons 2 and 3 are embryonically

lethal by E11.5 due to congestion of blood in the heart and cardiac

outflow tracts [103]. The predominant expression of Shc proteins in

the developing cardiovascular system indicates the importance of

Shc proteins in the development of the heart and angiogenesis

[103]. Among the three Shc isoforms, p52Shc and p46Shc are adaptor

proteins involved in RTK signaling pathways through recruitment of

the SH2 domain to phospho-tyrosines in the cytoplasmic domain of

RTKs upon growth factor stimulation [99,103]. In contrast, p66Shc

was revealed to play more predominant roles in mitochondrial ROS

metabolism and oxidative stress response rather than serving as an

RTK adaptor protein. Pelicci and colleagues demonstrated that

p66Shc-deficient mice are not only more resistant to apoptosis

under oxidative stress, but also have increased life span [104].

p66Shc-deficient mouse fibroblasts also showed decreased toxicity

in response to oxidative stress compared with normal p66Shc fibro-
blasts and in vitro results suggest that phosphorylation of p66Shc at

Ser36 is critical for stress-induced apoptosis [104]. Subsequently, a

fraction of p66Shc was shown to localize in mitochondria as a high

molecular mass protein complex containing heat shock protein 70

(HSP70), and a modest increase in mitochondrial p66Shc along with

its dissociation from this large protein complex were observed after

UVC or H2O2 exposure [105]. p66Shc mitochondrial translocation or

proapoptotic activity may be regulated by posttranslational modifica-
tions such as phosphorylation of p66Shc at Ser-36 in the CH2 domain

(Fig. 6) by PKC or JNK following exposure to UV or H2O2, and/or inter-
action with TOM–TIM protein import complexes [105–109], although

it was previously noted that p66Shc in mitochondria is not serine

phosphorylated [110].

Kết quả (Việt) 1:

Các quy định của p66Shc, ti thể căng thẳng oxy hoá và lão hóaROS đã bị dính líu trong quá trình lão hóa. Cho rằng cácđa số nội sinh ROS được tạo ra trong ti thể [98],đã có nhiều quan tâm trong vai trò đó ROS ti thểcó thể chơi trong lão hóa. Đáng chú ý là gia đình đạm adaptor Shc, mã hóabởi locus shcA trong tế bào động vật có vú, bao gồm p66Shc, p52Shc và p46Shc isoforms (hình 6) [99-101]. Biểu hiện của p66Shcvà p52/p46Shc isoforms được quy định bởi hai quảng bá khác nhau[102] cùng với giai đoạn khởi đầu thay thế dịch hoặc chế [99].Tất cả isoforms chia sẻ một ràng buộc phosphotyrosine tên miền (PTB), và mộtgiàu proline collagen homology miền-1 (CH1) theo sau là một C-thiết bị đầu cuối Src homology 2 miền (SH2) (hình 6). p52Shc và p66Shccũng chia sẻ một tên miền cytochrome c ràng buộc (CB), trong khi thứ hai CHtên miền (CH2) là duy nhất cho pShc66 (hình 6). ShcA màugen chuột knockout thiếu shcA exon 2 và 3 là embryonicallynguy hiểm của E11.5 do tắc nghẽn của máu trong tim và timFriedrichskoog tracts [103]. Những biểu hiện chủ yếu của Shc protein trongHệ thống tim mạch phát triển cho thấy tầm quan trọng củaSHC protein trong sự phát triển của tim và angiogenesis[103]. trong số ba Shc isoforms, p52Shc và p46Shc có adaptorprotein tham gia vào RTK báo hiệu con đường thông qua tuyển dụngSH2 miền để phospho-tyrosines trong tế bào chất miền củaRTKs khi kích thích tăng trưởng factor [99,103]. Ngược lại, p66Shcđược tiết lộ cho vai trò chiếm ưu thế hơn trong ti thể ROSsự trao đổi chất và phản ứng oxy hóa căng thẳng hơn là phục vụ như là mộtRTK adaptor protein. Pelicci và các đồng nghiệp đã chứng minh rằngnhững con chuột thiếu p66Shc là không chỉ khả năng chịu chết rụng tế bàotheo stress oxy hóa, nhưng cũng đã làm tăng tuổi thọ [104].thiếu p66Shc chuột fibroblasts cũng cho thấy giảm độc tínhđể đáp ứng với stress oxy hóa so với bình thường p66Shc đĩa có khía-vụ đánh bom và kết quả trong ống nghiệm đề nghị rằng phosphorylation p66Shc tạiSer36 là rất quan trọng cho sự căng thẳng gây ra chết rụng tế bào [104]. Sau đó, mộtphần nhỏ của p66Shc được hiển thị để bản địa hoá trong ti thể là một caophân tử khối lượng protein phức tạp chứa chất đạm sốc nhiệt 70(HSP70), và tăng khiêm tốn trong ti thể p66Shc cùng vớiphân ly của nó từ phức hệ protein lớn này đã được quan sát thấy sauUVC hoặc H2O2 tiếp xúc [105]. p66Shc ti thể translocation hoặchoạt động proapoptotic có thể được quy định bởi posttranslational modifica-tions như phosphorylation p66Shc tại Ser-36 miền CH2(Hình 6) by PKC hoặc JNK sau tiếp xúc với tia UV hoặc H2O2, và/hoặc liên-hành động với TOM-TIM protein nhập tổ hợp [105-109], mặc dùnó đã được trước đó đã ghi nhận rằng p66Shc trong ti thể không phải là serinephosphorylated [110].

Kết quả (Việt) 2:

Quy chế của p66Shc, căng thẳng oxy hóa của ty lạp thể, và lão hóa ROS đã được liên quan trong quá trình lão hóa. Cho rằng đa số ROS nội sinh được tạo ra trong ty thể [98], đã có nhiều quan tâm đến vai trò của ti thể ROS có thể chơi trong quá trình lão hóa. Đáng chú ý là SHC họ protein adapter, mã hóa bởi các locus shcA trong các tế bào động vật có vú, bao gồm các dạng đồng p66Shc, p52Shc, và p46Shc (Hình 6). [99-101]. Biểu hiện của p66Shc và P52 / p46Shc đồng dạng được quy định bởi hai quảng bá khác nhau [102], cùng với khởi đầu dịch thay thế hoặc nối [99]. Tất cả đồng dạng chia sẻ một ràng buộc pyruvate miền (PTB), và một proline giàu collagen tương đồng miền-1 ( CH1) tiếp theo là một C- terminal Src tương đồng 2 miền (SH2) (Hình 6).. p52Shc và p66Shc cũng chia sẻ một miền cytochrome c ràng buộc (CB), trong khi một CH thứ hai miền (CH2) là duy nhất để pShc66 (Hình. 6). Các shcA đồng hợp tử chuột gene knockout thiếu shcA exon 2 và 3 là embryonically gây chết người bởi E11.5 do tắc nghẽn máu trong tim và tim vùng chảy ra [103]. Các biểu hiện chủ yếu của protein SHC trong hệ thống tim mạch phát triển chỉ ra tầm quan trọng của protein SHC trong sự phát triển của tim và mạch [103]. Trong ba đồng dạng SHC, p52Shc và p46Shc là bộ chuyển đổi protein tham gia vào RTK trình truyền tín hiệu thông qua tuyển dụng của các miền SH2 để phospho-tyrosines trong lĩnh vực tế bào chất của RTKs khi kích thích tố tăng trưởng [99.103]. Ngược lại, p66Shc đã được tiết lộ để đóng vai trò nổi bật hơn trong ti thể ROS trao đổi chất và oxy hóa phản ứng căng thẳng hơn là phục vụ như là một protein adaptor RTK. Pelicci và các đồng nghiệp đã chứng minh rằng những con chuột p66Shc thiếu không chỉ là khả năng chống apoptosis bị căng thẳng oxy hóa, nhưng cũng đã tăng tuổi thọ [104]. P66Shc thiếu nguyên bào sợi chuột cũng cho thấy giảm độc tính trong phản ứng với stress oxy hóa so với fibro- p66Shc bình thường vụ nổ và trong các kết quả thí nghiệm cho thấy rằng sự phosphoryl hóa của p66Shc tại Ser36 là rất quan trọng cho sự căng thẳng gây ra apoptosis [104]. Sau đó, một phần nhỏ của p66Shc đã được hiển thị để bản địa hoá trong ti thể là một cao phức tạp phân tử khối protein chứa protein sốc nhiệt 70 (Hsp70), và chỉ tăng nhẹ trong p66Shc ty thể cùng với sự phân ly của nó từ phức hợp protein lớn này đã được quan sát thấy sau UVC hoặc H2O2 tiếp xúc [105]. p66Shc sự chuyển ti thể hay hoạt động proapoptotic thể được quy định bởi modifica- posttranslational tions như phosphoryl p66Shc tại Ser-36 ở miền CH2 (Hình 6). bởi PKC hoặc JNK sau khi tiếp xúc với tia cực tím hoặc H2O2, và / hoặc liên động với TOM-TIM nhập khẩu protein phức [105-109], mặc dù trước đó nó đã được ghi nhận rằng p66Shc trong ty thể không serine phosphoryl hóa [110].