Clustering of Mutations in the EGFR

Clustering of Mutations in the EGFR Gene at Critical Sites within the ATP-Binding Pocket.
Panel A shows the position of overlapping in-frame deletions in exon 19 and missense mutations in exon 21 of the EGFR gene in seven patients
with non–small-cell lung cancer. The partial nucleotide sequence of each exon is shown, with deletions indicated by red dashed lines
and missense mutations shown in red and underlined; the wild-type EGFR nucleotide and amino acid sequences are shown at the top. Panel B
shows the tridimensional structure of the EGFR ATP cleft flanked by the N-terminal lobe and the C-terminal lobe of the kinase domain (coordinates
derived from Protein Data Bank 1M14 and displayed with the use of Cn3D software). The inhibitor (dark blue), representing gefitinib,
occupies the ATP cleft. The locations of the two missense mutations are shown within the activating loop of the tyrosine kinase (light blue);
the three in-frame deletions are all present within another loop (shown in red), which flanks the ATP cleft. Panel C shows a close-up view of
the EGFR tyrosine kinase domain, with the critical amino acids implicated in binding to ATP or the inhibitor. Specifically, 4-anilinoquinazoline
compounds such as gefitinib inhibit catalysis by occupying the ATP-binding site, where they form hydrogen bonds with methionine769
(M769) and cysteine751 (C751) residues, whereas their anilino ring is close to methionine742 (M742), lysine721 (K721), and leucine764 (L764)
residues (all shown in green).22 In-frame deletions within the loop that is targeted by mutations (shown in red) are predicted to alter the position
of these amino acids relative to that of the inhibitor. Mutated residues (red) are shown within the activation loop of the tyrosine kinase
(light blue)

Kết quả (Việt) 1:

Cụm các đột biến trong gen EGFR tại các địa điểm quan trọng trong túi ATP-ràng buộc. Bảng A cho thấy vị trí của chồng chéo trong khung xóa trong exon 19 và đột biến missense trong exon 21 của gen EGFR bảy bệnh nhânvới phòng không-nhỏ tế bào ung thư. Trình tự nucleotide một phần của exon mỗi hiển thị, với xoá biểu thị bằng màu đỏ tiêu tan đườngvà đột biến missense Hiển thị trong màu đỏ và gạch dưới; Các loại hoang EGFR nucleotide và acid amin trình tự được hiển thị ở đầu trang. Bảng Bcho thấy cấu trúc tridimensional ATP EGFR cleft hai bên thùy N-terminal và thùy C-thiết bị đầu cuối của tên miền kinase (tọa độcó nguồn gốc từ Protein dữ liệu ngân hàng 1 M 14 và hiển thị với việc sử dụng phần mềm Cn3D). Chất ức chế (xanh đậm), đại diện cho gefitinib,chiếm ATP cleft. Vị trí của đột biến missense hai sẽ được hiển thị trong vòng lặp kích hoạt của tyrosine kinase (xanh nhạt);xóa trong khung hình ba là tất cả trong một vòng lặp (Hiển thị màu đỏ), mà cánh ATP cleft. Bảng C cho thấy một cái nhìn cận cảnh vềEGFR tyrosine kinase miền, với các axit amin quan trọng dính líu trong ràng buộc ATP hoặc chất ức chế. Cụ thể, 4-anilinoquinazolineCác hợp chất như gefitinib ức chế xúc tác bởi chiếm đóng các trang web ATP-ràng buộc, nơi mà chúng tạo thành các liên kết hiđrô với methionine769(M769) và cysteine751 dư lượng (C751), trong khi vòng anilino của họ là gần với methionine742 (M742), lysine721 (K721), và leucine764 (L764)dư lượng (Tất cả Hiển thị màu xanh lá cây) trong khung.22 xóa trong vòng lặp được nhắm mục tiêu bằng cách đột biến (Hiển thị màu đỏ) được dự đoán sẽ làm thay đổi vị tríCác axit amin tương đối so với các chất ức chế. Đột biến dư lượng (màu đỏ) sẽ được hiển thị trong vòng kích hoạt của tyrosine kinase(xanh nhạt)

Kết quả (Việt) 2:

Clustering của đột biến ở gen EGFR ở Critical Các trang web trong ATP-Binding Pocket.
Hình A cho thấy vị trí của chồng xóa trong khung ở exon 19 và missense đột biến exon 21 của gen EGFR trong bảy bệnh nhân
với những người không tế bào nhỏ ung thư phổi. Trình tự nucleotide một phần của mỗi exon được hiển thị, có xóa được chỉ định bởi đường đứt nét màu đỏ
và các đột biến missense hiện trong màu đỏ và gạch chân; các trình tự nucleotide EGFR và acid amin hoang dại được hiển thị ở đầu trang. Bảng B
cho thấy cấu trúc của tridimensional khe EGFR ATP hai bên thùy N-terminal và thùy C-thiết bị đầu cuối của miền kinase (tọa độ
xuất phát từ Protein Ngân hàng dữ liệu 1M14 và hiển thị với việc sử dụng các phần mềm Cn3D). Các chất ức chế (màu xanh đậm), đại diện cho GEFITINIB,
chiếm khe ATP. Các địa điểm của hai đột biến missense được hiển thị bên trong vòng lặp kích hoạt của tyrosine kinase (màu xanh nhạt);
ba xóa trong khung đều có mặt trong vòng lặp khác (màu đỏ), mà hai cánh khe ATP. Bảng C cho thấy một cái nhìn cận cảnh của
các miền kinase EGFR tyrosine, với các axit amin quan trọng liên quan đến liên kết với ATP hoặc các chất ức chế. Cụ thể, 4 anilinoquinazoline
hợp chất như GEFITINIB ức chế xúc tác bằng cách chiếm chỗ ATP-ràng buộc, nơi chúng hình thành các liên kết hydro với methionine769
(M769) và cysteine751 (C751) tồn dư, trong khi vòng anilino của họ gần methionine742 (M742), lysine721 ( K721), và leucine764 (L764)
dư (tất cả được thể hiện trong màu xanh lá cây) .22 trong khung xóa trong vòng lặp đó là mục tiêu của các đột biến (màu đỏ) được dự đoán sẽ thay đổi vị trí
của các axit amin trong tương quan với các chất ức chế . Dư lượng đột biến (màu đỏ) được thể hiện trong các kích hoạt của các kinase tyrosine
(màu xanh nhạt)