Use of the MolDock re-ranking score

Use of the MolDock re-ranking score also achieved acceptable
results for enrichment of known actives in this study, particularly
in the case of JNK, p38 and PDE4. In the case of COX, exclusion of
scores for arachidonic acid (a substrate) and analogous fatty acids,
all of which showed relatively weak binding, did not result in a
noticeable improvement in EFs.
Docking and pharmacophores are often seen as alternatives,
and their respective characteristics and advantages sometimes
enumerated. LS pharmacophores provide an attractive alternative
to docking, though it is not always clear how they may best be
used. For example, restricting hits to those matching the full
complement of features, though very rapid, can unduly limit
the number of compounds identified, particularly when the number of features is quite large (e.g., above six), since, for obvious
reasons, more complex pharmacophores will pick up a much
more restricted set of compounds than those with fewer
features.
Table 3
Ranking of Chinese formulaic categories according to frequency of target-related herbs fromTable 2in component formulas
Formula category Gp NFP3 MTH Traditional indications Representative herbs (fromTable 2)
Release exterior heat 1 4 5 Fever, headache, stiff neck,
thirst, sore eyes
Mentha haplocalyx, Pueraria lobata, Forsythia suspensa,
Arctium lappa, Schizonopeta tenuifolium
Dispel wind-damp 2 4 5 Rheumatic conditions, pain,
numbness
Ligusticum chuanxiong, Angelica pubescens, Cinnamomum
cassia, Notopterygium incisum, Angelica sinensis
Restrain leakage from
intestines
3 2 5 Diarrhoea, irritable bowel
syndrome, abdominal pain,
lethargy
Myristica fragrans, Psoralea corylifolia, Codonopsis pilosula,
Saussurea lappa, Cinnamomum cassia
Release exterior with head
and neck symptoms
1 3 4 Fever, stiff neck, headache,
nasal discharge
Xanthium sibiricum, Ligusticum chuanxiong, Asarum
sieboldii, Magnolia biondii, Notopterygium incisum
Release exterior–interior
excess
1 2 4 Fever, red sore eyes, nasal
discharge, constipation
Ligusticum chuanxiong, Angelica sinsensis, Magnolia
officinalis, Rheum palmatum
Clear heat, relieve toxicity 4 5 4 Fever, nosebleed, rash,
sores, swelling, pain
Lonicera japonica, Forsythia suspensa, Scrophularia
ningpoensis, Paeonia suffruticosa, Gardenia jasminoides
Invigorate blood, dispel
stasis
5 4 4 Severe pain, abscess, ulcer Ligusticum chuanxiong, Angelica sinensis, Carthamus
tinctorium, Commiphoraspp., Notopterygium incisum
Release wind from skin and
channels
4 1 4 Weeping, itchy red skin
lesions
Schizonopeta tenuifolia, Arctium lappa, Angelica sinensis
Reduce food stagnation 3 3 4 Abdominal pain, nausea,
diarrhoea or constipation
Saussurea lappa, Codonopsis pilosula, Myristica fragrans,
Cyperus rotundus
Release exterior with
interior deficiency
1 4 3.5 Fever, chills, pain and
stiffness, headache, dry
cough
Notopterygium incisum, Angelica pubescens, Cynanchum
atratum, Mentha haplocalyx, Astragalus membranaceus,
Asarum sieboldii
Invigorate blood, treat
traumatic injury
5 3 3.5 Severe pain and swelling
from traumatic injury
Ligusticum chuanxiong, Angelica sinensis, Carthamus
tinctorium, Commiphoraspp., Dracaena cinnabari
Gp = group to which each category (column 1) belongs (see text for details of the five groups to which categories were assigned); NFP3 = no. of formulas with three or more
target-related herbs; MTH = median no. of target-related herbs in these formulas; Traditional indications = signs and symptoms used in Chinese medicine to select a formula
from the relevant category; Representative herbs for each formulaic category are taken fromTable 2.
2216 T. M. Ehrman et al. / Bioorg. Med. Chem. 18 (2010) 2204–2218
Partial pharmacophore search, as used here, can increase both
the number and diversity of compounds selected, but the resulting
hit list, which will contain both strong and weak ligands, cannot be
satisfactorily ranked simply on the basis of LS features. Docking
provides the most obvious solution to this problem, and is likely
to give better results if LS features can be simultaneously incorpo-rated. This will result in identification of compounds which both
satisfy the requirements of LS filtering, and achieve low docking
scores when subject to the same constraints.
In this study, only those compounds satisfying three tests were
identified as potential inhibitors, and considered for further analy-sis. These tests comprised (1) Lipinski ‘rule-of-five’ filtering, to
identify compounds likely to be show favourable absorption, (2)
LS pharmacophore screening, to identify possible mimics of PDB
ligands (which in almost all cases display moderate to strong inhi-bition of their respective targets in vitro), and, finally, (3) docking
(using LS constraints), to further restrict the list of hits to those
with acceptable binding energies. Though docking without
constraints might reveal different binding energies for some
compounds, the interest in this instance was to see how well
compounds could dock in the presence of those pharmacophore-derived constraints which had been responsible for their identifi-cation in the first place.
4.2. Scaffolds and substituents of predicted inhibitors
Table 2indicates that a large number of phytochemical classes
are likely to be involved in inhibition of inflammatory targets. Par-ticularly prominent were phenolics, including lignans and flavo-noids, and the smaller terpenoids, such as monoterpenes, iridoids
and sesquiterpenes.
The larger triterpenes, among the most numerous constituents
in Chinese herbs, were by contrast seldom identified as inhibitors
of any of the targets investigated. As previously mentioned, they
were frequently hit during LS filtering but failed, quite comprehensively, to dock to their respective receptors with appropriate
scores. This may be due to their relatively large size and rigid structure. A number of triterpenes from Chinese herbs are nevertheless
known to inhibit COX (e.g., boswellic acids which are active against
COX-1,
37
and a number of oleanane triterpenes fromPicrorhiza kurroaagainst COX-2
38
). In the case of esculentoside A and its derivatives, however, it has been demonstrated that the introduction of
an aromatic ring greatly enhanced activity,
39
which suggests that
particular patterns of substitution (presumably lacking from the
data used here) may be necessary to ensure good binding. As far
as p38 and JNK are concerned, there is very limited evidence so
far that triterpenes act as inhibitors, though ginsenoside Re has re-cently been reported to inhibit JNK,
40
while for PDE4 a number of
studies indicate that some, including ginsenoside Rg1, inhibit
activity though usually only mildly.
41
There appear to be only lim-ited experimental data, therefore, to indicate that they should have
played a more prominent role in virtual screening.
Concerning the nature of typical substituents that were
observed among high ranking hits, the fact that both prenylated
compounds and small glycosides were moderately enriched is of
some significance. The former have received an increasing amount
of attention in recent years, as prenyl groups increase lipophilicity
of a compound, as well as its affinity both for biological mem-branes, and also protein receptors, which are generally character-ised by hydrophobic pockets.
42
Flavonoids, particularly from the
Fabaceae and Moraceae, show a particularly high diversity of such
compounds, though they are also found in other phenolic classes
and some alkaloids. A number of SARs indicate that prenyl groups
often increase potency, including activity against COX and LOX.
43
The results presented here suggest that they may confer the ability
to bind with greater affinity to other anti-inflammatory targets as
well. Other structurally similar hydrophobic sidechains, such as
butenyl groups, may be equally significant.
The role of small glycosides, which include monoterpenes, iridoids and single ring phenolics, is of further interest. While prenyl
groups may increase the lipophilicity of a molecule and enable it
to bind within a receptor pocket, sugars confer greater capacity
for hydrogen bonding. While less well explored, pharmacologically, than other glycosides such as flavonoid glycosides or triterpene saponins, these compounds characterize a number of very
important herbs in Chinese medicine, such asRehmannia glutinosa,
Paeoniaspp.,Codonopsis pilosula, Eucommia ulmoidesand others.
Many of these are regarded as relatively mild in effect and are
consequently often included in ‘tonic’ formulas.
32
The findings
presented here suggest that it is the possession of a simple sugar,
rather than the nature of the parent aglycone (provided it is of
low molecular weight) which determines the ability of these compounds to bind to multiple protein targets. This may consequently
yield clues as to the mode of action of a variety of Chinese tonic
herbs at the molecular level.
4.3. Multi-target phytochemicals and Chinese medicine
The ‘magic bullet’ paradigm of drug discovery relies on the concept of compounds which bind specifically to a single target and
show a high degree of potency. Of recent interest, however, is
the suggestion that it is non-specific and relatively weak patterns
of activity, by contrast, which may ultimately prove of great importance in drug discovery.
44
Though research on multi-target drugs is
still at an early stage, studies have indicated that certain antipsychotic drugs, for instance, appear to be more effective when several
types of receptor are hit.
45
Further advantages of this approach
may include a reduced risk of adverse effects. An example concerns
memantine, and other low affinity NMDA receptor antagonists,
which are associated with a lower prevalence of side-effects than
high-affinity single target drugs.
46
What of the role that phytochemicals may play in this? Recent
studies point to multi-target activity of a number of well known
plant compounds. These include triterpene gymnemic acids which

Kết quả (Việt) 1:

Sử dụng số điểm xếp hạng lại MolDock cũng đạt được chấp nhận đượckết quả cho làm giàu của actives nổi tiếng trong nghiên cứu này, đặc biệt làtrong trường hợp của JNK, p38 và PDE4. Trong trường hợp của COX, loại trừphổ nhạc cho acid arachidonic (một chất nền) và tương tự như axit béo,Tất cả đều cho thấy tương đối yếu ràng buộc, đã không kết quả trong mộtcải thiện đáng chú ý ở EFs.Docking và pharmacophores thường được xem là lựa chọn thay thế,và của họ tương ứng đặc điểm và lợi thế đôi khiliệt kê. LS pharmacophores cung cấp một thay thế hấp dẫnđể lắp ghép, dù nó không phải luôn luôn rõ ràng như thế nào họ có thể tốt nhấtđược sử dụng. Ví dụ, hạn chế truy cập vào những người phù hợp với đầy đủbổ sung các tính năng, mặc dù rất nhanh chóng, có thể không đúng luật hạn chếsố lượng các hợp chất xác định, đặc biệt là khi số lượng các tính năng là rất lớn (ví dụ như, phía trên sáu), kể từ khi, cho rõ rànglý do, phức tạp hơn pharmacophores sẽ nhận một số tiềnnhiều hạn chế tập hợp các hợp chất hơn những người có ít hơntính năng.Bảng 3Xếp hạng của Trung Quốc công thức thể loại theo tần số của các loại thảo mộc liên quan đến mục tiêu fromTable 2 in thành phần công thứcCông thức thể loại chỉ dẫn Gp NFP3 MTH truyền thống đại diện loại thảo mộc (fromTable 2)Phát hành bên ngoài nhiệt 1 4 5 sốt, nhức đầu, cứng cổ,khát, đau mắtMentha haplocalyx, Pueraria lobata, Forsythia suspensa,Arctium lappa, Schizonopeta tenuifoliumXua tan gió-damp 2 4 5 điều kiện thấp khớp, đau,têLigusticum chuanxiong, Angelica pubescens, CinnamomumCassia, Notopterygium incisum, Angelica sinensisKiềm chế các rò rỉ từruột3 2 5 tiêu chảy, ruột dễ cáu kỉnhHội chứng, đau bụng,thờ ơMyristica fragrans, Psoralea corylifolia, Codonopsis pilosula,Saussurea lappa, Cinnamomum cassiaPhát hành bên ngoài với đầuvà cổ triệu chứng1 3 4 sốt, cứng cổ, đau đầu,mũi xảKé sibiricum, Ligusticum chuanxiong, chi tế tânsieboldii, Magnolia biondii, Notopterygium incisumPhát hành bên ngoài-nội thấtdư thừa1 2 4 sốt, đỏ đau mắt, mũixả, táo bónLigusticum chuanxiong, Angelica sinsensis, Magnoliaofficinalis, Rheum palmatumRõ ràng nhiệt, giảm độc tính 4 5 4 sốt, sự chảy máu mui, phát ban,lở loét, sưng, đauLonicera japonica, Forsythia suspensa, Scrophularianingpoensis, Paeonia suffruticosa, Gardenia dànhTiếp thêm sinh lực cho máu, xua tanstasis5 4 4 đau nặng, áp xe, loét Ligusticum chuanxiong, Angelica sinensis, Carthamustinctorium, Commiphoraspp., Notopterygium incisumPhát hành gió từ da vàKênh4 1 4 khóc, ngứa da đỏtổn thươngSchizonopeta tenuifolia, Arctium lappa, Angelica sinensisGiảm bớt sự trì trệ 3 3 4 thực phẩm đau bụng, buồn nôn,tiêu chảy hoặc táo bónSaussurea lappa, Codonopsis pilosula, Myristica fragrans,Cyperus gấuPhát hành bên ngoài vớithiếu nội thất1 4 3.5 sốt, ớn lạnh, đau vàcứng khớp, nhức đầu, khôhoNotopterygium incisum, Angelica pubescens, Cynanchumatratum, Mentha haplocalyx, xương cựa membranaceus,Chi tế tân sieboldiiTiếp thêm sinh lực máu, điều trịchấn thương tâm lý chấn thương5 3 3.5 nặng đau và sưngtừ chấn thương tâm lý chấn thươngLigusticum chuanxiong, Angelica sinensis, Carthamustinctorium, Commiphoraspp., Dracaena cinnabariGP = nhóm mà mỗi thể loại (cột 1) thuộc về (xem các văn bản cho các chi tiết của năm nhóm mà thể loại đã được chỉ định); NFP3 = không. công thức với ba hoặc nhiều hơnliên quan đến mục tiêu loại thảo mộc; MTH = không trung bình. các mục tiêu liên quan đến loại thảo mộc trong các công thức này; Truyền thống chỉ dẫn = dấu hiệu và triệu chứng được sử dụng trong y học Trung Quốc để chọn một công thứctừ các loại có liên quan; Đại diện các loại thảo mộc cho mỗi thể loại công thức ký fromTable 2.2216 T. M. Ehrman et al. / Bioorg. Med. Chem 18 (2010) 2204-2218Tìm kiếm một phần pharmacophore, như được sử dụng ở đây, có thể tăng cả haisố lượng và sự đa dạng của các hợp chất lựa chọn, nhưng các kết quảdanh sách trúng sẽ chứa ligand mạnh và yếu, không thểđáp ứng yêu cầu được xếp hạng chỉ đơn giản là trên cơ sở tính năng LS. Lắp ghépcung cấp giải pháp rõ ràng nhất cho vấn đề này, và có khả năngđể cung cấp cho kết quả tốt hơn nếu LS tính năng có thể đồng thời incorpo xếp hạng. Điều này sẽ dẫn đến việc xác định các hợp chất mà cả haiđáp ứng các yêu cầu của LS lọc, và đạt được lắp ghép thấpđiểm số khi tùy thuộc vào những hạn chế tương tự.Trong nghiên cứu này, chỉ những hợp chất đáp ứng ba thử nghiệm đãxác định là ức chế tiềm năng, và xem xét cho thêm analy sis. Các xét nghiệm này bao gồm (1) Lipinski 'quy tắc của năm' lọc, đếnxác định các hợp chất có khả năng hiển thị hấp thụ thuận lợi, (2)Kiểm tra pharmacophore LS, để xác định có thể bắt chước của PDBligand (mà trong hầu hết các trường hợp Hiển thị trung bình để mạnh mẽ inhi-bition của các mục tiêu tương ứng của họ trong ống nghiệm), và, cuối cùng, (3) lắp ghép(sử dụng hạn chế LS), để hạn chế hơn nữa danh sách các số truy cập cho nhữngvới nguồn năng lượng chấp nhận được ràng buộc. Mặc dù ụ tàu mà không cónhững hạn chế có thể tiết lộ nguồn năng lượng khác nhau ràng buộc đối với một sốhợp chất, sự quan tâm trong trường hợp này là để xem như thế nàohợp chất có thể cắm cho sự hiện diện của những ràng buộc pharmacophore có nguồn gốc đã được trách nhiệm của identifi-cation tại địa điểm đầu tiên.4.2. Giăng và nhóm thế của dự đoán ức chếBàn 2indicates mà một số lớn các lớp học phytochemicalcó khả năng để được tham gia trong sự ức chế của viêm mục tiêu. Par ticularly nổi bật phenolics, bao gồm cả Lignan và flavo-noids, và các terpenoid nhỏ hơn, chẳng hạn như monoterpenes, iridoidsvà sesquiterpenes.Tritepenes lớn hơn, trong số các thành phần nhiều nhấttrong thảo dược Trung Quốc, đã ngược lại hiếm khi được xác định là ức chếdự tất cả hay bất kỳ các mục tiêu điều tra. Như đã đề cập, họthường xuyên bị đánh trúng trong LS lọc nhưng không thành công, khá toàn diện, cập bến với các thụ thể tương ứng của họ với thích hợpđiểm số. Điều này có thể do kích thước tương đối lớn và cấu trúc cứng nhắc. Một số Tritepenes từ thảo dược Trung Quốc Tuy nhiênđược biết đến để ức chế COX (ví dụ như, boswellic axit hoạt động chống lạiCOX-1,37và một số oleanane Tritepenes fromPicrorhiza kurroaagainst COX-238). Trong trường hợp của esculentoside A và dẫn xuất của nó, Tuy nhiên, nó đã được chứng minh rằng việc giới thiệuthơm một vòng hoạt động tăng lên đáng kể,39mà cho thấy rằngCác mô hình cụ thể của thay thế (có lẽ là thiếu từ cácdữ liệu được sử dụng ở đây) có thể là cần thiết để đảm bảo tốt ràng buộc. Như xanhư p38 và JNK có liên quan, đó là rất hạn chế bằng chứng như vậyxa Tritepenes hoạt động như chất ức chế, mặc dù ginsenoside tái đã giao lại báo cáo để ức chế JNK,40thời gian cho PDE4 một sốnghiên cứu cho thấy rằng một số, bao gồm cả ginsenoside Rg1, ức chếhoạt động mặc dù thường chỉ nhẹ.41Có xuất hiện để là duy nhất lim-ited dữ liệu thử nghiệm, do đó, để cho biết rằng họ cần phải cóđóng một vai trò nổi bật hơn trong ảo kiểm tra.Liên quan đến bản chất của nhóm thế điển hìnhquan sát trong số cao xếp hạng số truy cập, một thực tế rằng cả hai prenylatedhợp chất và nhỏ glicozit vừa phải được làm giàu cómột số ý nghĩa. Trước đây đã nhận được một số lượng ngày càng tăngsự chú ý trong năm gần đây, như pryl nhóm tăng lipophilicitymột hợp chất, cũng như mối quan hệ của nó cả hai cho mem-branes sinh học, và cũng là thụ thể protein, mà thường là nhân vật-ised bởi kỵ nước túi.42Flavonoid, đặc biệt là từ cácHọ đậu và họ dâu tằm, Hiển thị một sự đa dạng đặc biệt cao như vậyhỗn hợp, mặc dù họ cũng được tìm thấy trong các tầng lớp phenolicvà một số ancaloit. Một số SARs chỉ ra rằng pryl nhómthường tăng tiềm năng, bao gồm các hoạt động chống lại COX và LOX.43Kết quả trình bày ở đây cho thấy rằng họ có thể trao khả năngđể ràng buộc với mối quan hệ lớn hơn để các mục tiêu chống viêm nhưtốt. Các sidechains cấu trúc tương tự như kỵ nước, chẳng hạn nhưbutenyl nhóm, có thể là đáng kể như nhau.Vai trò của glicozit nhỏ, trong đó bao gồm monoterpenes, iridoids và duy nhất vòng phenolics, là tiếp tục quan tâm. Trong khi prylNhóm có thể tăng lipophilicity của một phân tử và kích hoạt nóđể ràng buộc trong một túi thụ thể, đường trao tăng khả năngcho liên kết hydro. Trong khi ít cũng khám phá, tính, hơn các glicozit chẳng hạn như flavonoid glicozit hoặc triterpene saponin, các hợp chất này mô tả một số rấtquan trọng các loại thảo mộc trong y học Trung Quốc, như vậy asRehmannia glutinosa,Paeoniaspp., Codonopsis pilosula, đỗ ulmoidesand người khác.Nhiều người trong số này được coi là tương đối nhẹ có hiệu lực vàdo đó thường được bao gồm trong công thức 'bổ'.32Những phát hiệntrình bày ở đây cho thấy rằng nó là sở hữu của một đường đơn giản,chứ không phải là bản chất của aglycone phụ huynh (miễn là nó là củatrọng lượng phân tử thấp) mà xác định khả năng của các hợp chất liên kết với nhiều protein mục tiêu. Điều này có thể do đómang lại các manh mối về phương thức hành động của một loạt các loại thuốc bổ Trung QuốcCác loại thảo mộc ở mức độ phân tử.4.3. mục tiêu đa phytochemicals và y học Trung QuốcCác mô hình 'magic bullet' của phát hiện ma túy dựa trên khái niệm của các hợp chất mà liên kết đặc biệt với một mục tiêu vàHiển thị một mức độ cao của tiềm năng. Quan tâm tại, Tuy nhiên, làgợi ý rằng nó là không đặc hiệu và tương đối yếu mẫuhoạt động, ngược lại, mà có thể cuối cùng chứng minh rất quan trọng trong phát hiện ma túy.44Mặc dù các nghiên cứu về ma túy đa mục tiêu làvẫn còn ở giai đoạn đầu, nghiên cứu đã chỉ ra rằng một số loại thuốc antipsychotic, ví dụ, xuất hiện để hiệu quả hơn khi một sốtrong số các loại thụ thể được nhấn.45Hơn nữa lợi thế của phương pháp nàycó thể bao gồm giảm nguy cơ tác dụng phụ. Một ví dụ liên quan đếnmemantine, và khác đối kháng thụ thể ái lực thấp NMDA,đó là liên kết với một tỷ lệ thấp hơn các tác dụng phụ hơnái lực cao mục tiêu thuốc.46Những gì vai trò phytochemicals có thể chơi ở đây? Tạinghiên cứu điểm đến nhiều mục tiêu hoạt động của một số nổi tiếngCác hợp chất thực vật. Chúng bao gồm triterpene gymnemic axit mà