LACTATETo adapt to oxygen deprivati

LACTATE
To adapt to oxygen deprivation, hypoxic cancer cells undergo a dramatic alteration of cellular glucose metabolism characterized by a high glycolytic activity. HIF-1 plays a central role in this metabolic switch by inducing the expression of multiple genes involved in glucose uptake and metabolism. In addition, HIF-1 regulates the expression of monocarboxylate transporter 4 and pyruvate dehydrogenase kinase 1, thereby inhibiting the conversion of pyruvate to acetyl CoA. The accumulation of pyruvate in cell prevents its metabolism through the tricarboxylic acid cycle in mitochondria. Pyruvate is subsequently reduced to lactate and finally released from the tumor cells. It has been recently reported that cancer cells escape immune response through the release of lactate in the microenvironment and the presence of a low extracellular pH, as aconsequence of the “Warburg effect” induced under hypoxia In vivo and in vitro evidence has been provided indicating that tumorderived lactate directly and indirectly alters NK cell functions. The direct effect involves the impairment of the cytolytic activity of NK cells by downregulating NKp46 expression and reducing perforin/granzyme B production. Moreover, lactate affects the NK-mediated killing indirectly through the increased MDSCs generation from mouse bone marrow, thus creating an immunosuppressive microenvironment. Interstingly, these immunosuppressive effects were efficiently reverted in a lactate dehydrogenase A-depleted cancer model.

Kết quả (Việt) 2:

Lactate
Để thích ứng với thiếu ôxy, tế bào ung thư não thiếu oxy trải qua một sự thay đổi đáng kể trong quá trình chuyển hóa glucose ở tế bào đặc trưng bởi một hoạt động glycolytic cao. HIF-1 đóng một vai trò trung tâm trong chuyển đổi chuyển hóa này bằng cách gây sự biểu hiện của nhiều gen liên quan đến sự hấp thu glucose và chuyển hóa. Ngoài ra, HIF-1 quy định các biểu hiện của monocarboxylate vận chuyển 4 và pyruvate dehydrogenase kinase 1, do đó ức chế sự chuyển đổi của pyruvate để acetyl CoA. Sự tích tụ của pyruvate trong tế bào ngăn cản sự trao đổi chất của mình thông qua các chu trình acid tricarboxylic trong ty thể. Pyruvate là sau đó được giảm xuống lactate và cuối cùng phát hành từ các tế bào khối u. Nó đã được báo cáo gần đây rằng các tế bào ung thư thoát khỏi phản ứng miễn dịch thông qua việc phát hành của lactate trong vi môi trường và sự hiện diện của một bào pH thấp, như aconsequence của "hiệu ứng Warburg" gây ra dưới tình trạng thiếu oxy trong cơ thể và bằng chứng in vitro đã được cung cấp cho thấy rằng lactate tumorderived trực tiếp và gián tiếp làm thay đổi chức năng của tế bào NK. Tác động trực tiếp liên quan đến việc suy giảm của hoạt động tiêu tế bào của các tế bào NK bởi downregulating biểu NKp46 và giảm sản xuất perforin / granzyme B. Hơn nữa, lactate ảnh hưởng đến NK qua trung gian giết chết gián tiếp thông qua các thế hệ MDSCs tăng từ tủy xương chuột, do đó tạo ra một vi môi ức chế miễn dịch. Interstingly, những tác dụng ức chế miễn dịch hiệu quả được hoàn nhập trong một mô hình ung thư lactate dehydrogenase A-cạn kiệt.