Similarly, both phenytoin and its H

Similarly, both phenytoin and its HPPH metabolite at a concentration of 80 mM initiated
substantially greater micronucleus formation in fibroblasts from UGT-deficient cells, suggesting that each was directly glucuronidated resulting in respective decreases in bioactivation w9x. Furthermore, HPPH at this concentration initiated DNA oxidation only in UGT-deficient fibroblasts, and not in UGTnormal cells. More remarkably, at only 10 mM, HPPH was able to initiate micronucleus formation in either heterozygous or homozygous UGT-deficient, but not UGT-normal, fibroblasts. Maternal glucuronidation and elimination of HPPH likely accounts
for its reported lack of teratogenicity when given to pregnant rats see reviews.. However, while
little unconjugated HPPH exists in vivo less than 10%. in UGT-normal people, this metabolite may
contribute to teratologic initiation in UGT-deficient pregnant women.
The decreased glucuronidation of benzowaxpyrene metabolites and enhanced bioactivation that is observed in hepatic microsomes from heterozygous and homozygous UGT-deficient rats w44x is reflected closely in lymphocytes from the same animals w46x.
In lymphocytes from human subjects, there was a 200-fold variability in UGT activity for
benzowaxpyrene metabolite glucuronidation, and decreased glucuronidation correlated with enhanced benzowaxpyrene cytotoxicity w47x, suggesting the potential importance of UGT deficiencies as determinants of human teratological susceptibility.
4.2. BioactiÍation
Bioactivation of proteratogens to a free radical intermediate by PHS and LPOs is postulated to be necessary for subsequent formation of ROS, molecular target damage and teratologic initiation. Unlike many enzymes, mouse embryos have substantial PHS content even at the beginning of organogenesis w21x. In an in vitro system, arachidonate-dependent, PHScatalyzed
formation of a phenytoin free radical intermediate, characterized by electron spin resonance
spectrometry, was blocked by co-incubation with the dual PHSrLPO inhibitor ETYA w11x. In addition, in vivo phenytoin-initiated oxidation of embryonic DNA, protein and lipid, and protein degradation, were inhibited by a dose of the PHS inhibitor ASA known to reduce the teratogenicity of phenytoin and related anticonvulsants w35,36x, and a similar inhibition of arachidonate-dependent, peroxidase-catalyzed oxidative damage was observed in vitro using the
LPO inhibitor NDGA w26,36x. In rat skin fibroblasts, benzowaxpyrene-initiated oxidation of DNA and protein were inhibited and enhanced respectively by concentrations of PHS inhibitors ABT, ETYA. and inducers IL-1, TPA, TCDD. that similarly modulated genotoxicity evidenced by micronucleus formation w27x.
4.3. Detoxification
A number of observations suggest that detoxification of a xenobiotic free radical intermediate may provide important embryoprotection, although related mechanisms discussed under cytoprotection Section 4.4. cannot be excluded. Xenobiotic free radicals are reductively detoxified by GSH, which becomes oxidized to glutathione disulphide GSSG., and both phenytoin and thalidomide have been shown to enhance GSSG formation in mouse embryo culture, or in vivo in rats or rabbits w21,43x. The teratological importance of this reaction is consistent with the enhancement in phenytoin embryopathy by pretreatment in vivo or coincubation in embryo culture with depletors acetaminophen, diethyl maleate. of GSH see reviews. or inhibitors of GSH synthesis buthionine sulfoximine. w2,4–6,48x.. Also, embryonic DNA oxidation initiated by phenytoin and thalidomide respectively in mice and rabbits was inhibited by a dose of the free radical spin trapping agent PBN that inhibited teratogenicity w19,26x. In addition, in vivo phenytoin-initiated oxidation of embryonic protein and lipid, and protein degradation, were inhibited by PBN w35x.

Kết quả (Việt) 2:

Tương tự như vậy, cả hai phenytoin và chất chuyển hóa của nó HPPH ở nồng độ 80 mM bắt đầu
hình thành vi nhân lớn hơn đáng kể trong các nguyên bào sợi từ các tế bào UGT thiếu, cho rằng mỗi người đều đã trực tiếp glucuronidated dẫn đến mức giảm tương ứng trong bioactivation w9x. Hơn nữa, HPPH ở nồng độ bắt đầu quá trình oxy hóa này DNA chỉ trong nguyên bào sợi UGT thiếu, và không có trong các tế bào UGTnormal. Đáng kể hơn, chỉ 10 mM, HPPH đã có thể khởi sự hình thành vi nhân trong hoặc dị hợp hoặc đồng hợp tử UGT thiếu, nhưng không UGT-bình thường, các nguyên bào sợi. Glucuronide hóa bà mẹ và loại bỏ các HPPH khả năng chiếm
cho thiếu báo cáo của nó gây quái thai khi dùng cho chuột mang thai? Xem đánh giá .. Tuy nhiên, trong khi
ít HPPH unconjugated tồn tại trong cơ thể? Ít hơn 10%. ở những người UGT-bình thường, chất chuyển hóa này có thể
góp phần vào việc truyền teratologic ở phụ nữ mang thai UGT thiếu.
Việc giảm glucuronide hóa của các chất chuyển hóa benzowaxpyrene và tăng cường bioactivation được quan sát thấy ở microsomes gan từ chuột UGT thiếu dị hợp tử và đồng hợp tử w44x được phản ánh chặt chẽ trong các tế bào lympho từ những con vật cùng w46x.
trong tế bào lympho từ đối tượng con người, đã có một thay đổi 200 lần trong hoạt động UGT cho
benzowaxpyrene chất chuyển hóa glucuronide hóa và giảm glucuronide hóa tương quan với tăng cường w47x benzowaxpyrene độc tế bào, cho thấy tầm quan trọng tiềm năng của sự thiếu hụt UGT là yếu tố quyết định tính nhạy cảm teratological con người.
4.2. BioactiÍation
Bioactivation của proteratogens đến một gốc tự do trung gian của PHS và LPOs được mặc nhiên công nhận là cần thiết cho sự hình thành tiếp theo của ROS, thiệt hại mục tiêu phân tử, khởi teratologic. Không giống như nhiều enzyme, phôi chuột có nội dung PHS đáng kể thậm chí vào đầu sinh cơ quan W21x. Trong một hệ thống in vitro, arachidonate phụ thuộc, PHScatalyzed
hình thành của một phenytoin gốc tự do trung gian, đặc trưng bởi sự cộng hưởng spin electron
quang phổ, đã bị chặn lại bởi đồng ủ với các chất ức chế kép PHSrLPO ETYA w11x. Ngoài ra, trong cơ thể phenytoin-khởi xướng quá trình oxy hóa của phôi DNA, protein và lipid, và sự thoái hóa protein, bị ức chế bởi một liều thuốc ức chế PHS ASA được biết để giảm gây quái thai của phenytoin và thuốc chống co giật liên quan w35,36x, và ức chế tương tự arachidonate phụ thuộc, peroxidase xúc tác oxy hóa thiệt hại đã được quan sát trong ống nghiệm bằng cách sử dụng
chất ức chế LPO NDGA w26,36x. Trong các nguyên bào sợi da chuột, quá trình oxy hóa benzowaxpyrene khởi xướng của DNA và protein bị ức chế và nâng cao tương ứng bằng nồng độ của các chất ức chế PHS? ABT, ETYA. và gây cảm ứng? IL-1, TPA, TCDD. rằng genotoxicity điều chế tương tự như chứng minh bằng hình vi nhân w27x.
4.3. Cai nghiện
Một số quan sát cho rằng giải độc của một xenobiotic gốc tự do trung gian có thể cung cấp embryoprotection quan trọng, mặc dù cơ chế liên quan thảo luận theo cytoprotection? Mục 4.4. không thể được loại trừ. Các gốc tự do xenobiotic được reductively cai nghiện của GSH, mà có thể bị oxy hóa thành glutathione disulphide? GSSG., Và cả hai phenytoin và thalidomide đã được chứng minh để tăng cường GSSG hình thành trong văn hóa chuột phôi, hoặc in vivo ở chuột cống và thỏ w21,43x. Tầm quan trọng teratological của phản ứng này là phù hợp với việc tăng cường trong phenytoin embryopathy bằng tiền xử lý trong cơ thể hoặc coincubation trong nuôi cấy phôi với depletors? Acetaminophen, diethyl maleate. GSH? xem đánh giá. hoặc các thuốc ức chế tổng hợp GSH? buthionine sulfoximine. w2,4-6,48x .. Ngoài ra, quá trình oxy hóa DNA phôi khởi xướng bởi phenytoin và thalidomide tương ứng ở chuột và thỏ bị ức chế bởi một liều spin gốc tự do bẫy đại lý PBN mà ức chế gây quái thai w19,26x. Quá trình oxy hóa Ngoài ra, trong cơ thể phenytoin-khởi xướng của protein phôi thai và lipid, và sự thoái hóa protein, bị ức chế bởi PBN w35x.