normolipidaemic individuals carry t

normolipidaemic individuals carry these variants101. The HLP type 2b, 3, 4 and 5 phenotypes seem to be disparate at the biochemical level, but they have much more in common genetically than was previously suspected101. A different APOA5 variant, G185C (glycine to cysteine conversion at amino acid 185), showed similar associations with TG in individuals of Asian ancestry102. Thus, HTG could be subdivided on the basis of APOA5 genotype, especially if this affects prognosis or response to intervention. Furthermore, resequencing studies that find LOF mutations in new genes in dyslipidaemic patients will suggest new etiologies, helping to refine diagnosis or treatment.
Public health implications of genetic findings. Mendelian epidemiological findings, especially those related to PCSK9 mutations and reduced CVD, have been interpreted to suggest that early initiation and long-term maintenance of LDL-lowering treatment will produce important public health benefits85,94. This logic is appealing, especially given the metabolic problems and associated long-term CVD risks faced by today’s youth. However, before treating children with statins, it is important to clarify a few points: whether pleiotropic effects of the PCSK9 variants on non-LDL pathways contribute to lifelong CVD risk reduction; whether pharmacological inhibition of HMGCR is medically or biologically equivalent to a germline mutation in PCSK9; and whether exposing large numbers of currently healthy individuals to drug treatment will create other problems, such as off-target or side effects, rapid consumption of resources, and unforeseen consequences of long-term exposure. because diet is a key determinant of lipoprotein levels103, early dietary interventions would probably be the safest, most economical and most effective strategy for CVD prevention.
Conclusions
Progress in understanding the genes that determine plasma lipoprotein levels has rapidly accelerated thanks to high-throughput automated DNA sequencing and genotyping, which complement traditional approaches such as candidate gene association studies, linkage studies and the use of animal models. Phenomic analysis (also called deep phenotyping), systems biology and network approaches might help us to further integrate experimental data. Newly identified genes are potential new drug targets, so it is crucial to define the metabolic roles of the gene products. Given the probable diminishing returns from further GwA studies of normolipidaemic samples, future GwA studies should focus on samples covering a wide range of geographical ancestries, and should also be performed in patients with dyslipidaemias. Nextgeneration sequencing of the whole genome will provide an unbiased approach for the identification of additional causative genes in patients with extreme lipoprotein phenotypes — an approach that does not depend on prior knowledge. Accounting for the genetic determinants of such intimately associated metabolic states as obesity and diabetes will also be essential. Validation of new findings will require multi-centre collaborations and rapid translation across technological and experimental platforms. Also, because drugs and diet play a key part in the management of dyslipidaemia, rational pharmacogenetic and nutrigenetic studies should be undertaken104. The definition of new pathways and targets will inform new drug design and eventually lead to evidence-based changes in clinical practice. However, predicting the precise evolution and consequences of dyslipidaemia in any single individual might remain elusive, because of the confounding influence of the environment, nonlinear interactions between genes and environment, and stochastic effects in these networks of pathways.

Kết quả (Việt) 1:

normolipidaemic cá nhân thực hiện variants101. HLP loại 2b, 3, 4 và 5 phenotypes dường như khác nhau ở mức độ sinh hóa, nhưng họ có nhiều điểm chung biến so với trước đó là suspected101. Một biến thể khác nhau APOA5, G185C (glycine cysteine chuyển đổi tại acid amin 185), đã cho thấy các Hiệp hội tương tự với TG trong cá nhân của Châu á ancestry102. Vì vậy, HTG có thể được chia trên cơ sở các kiểu gen APOA5, đặc biệt là nếu điều này ảnh hưởng đến tiên lượng bệnh hoặc đáp ứng với sự can thiệp. Hơn nữa, resequencing nghiên cứu tìm thấy LOF đột biến trong gen mới ở những bệnh nhân dyslipidaemic sẽ đề xuất các etiologies mới, giúp đỡ để tinh chỉnh các chẩn đoán hoặc điều trị.Y tế công cộng các ý nghĩa của di truyền phát hiện. Mendelian kết quả dịch tễ học, đặc biệt là những người có liên quan đến đột biến PCSK9 và giảm CVD, đã được giải thích để cho thấy rằng khởi đầu và duy trì lâu dài của việc điều trị làm giảm LDL sẽ sản xuất y tế công cộng quan trọng benefits85, 94. Logic này là hấp dẫn, đặc biệt là cho các vấn đề trao đổi chất và liên quan đến rủi ro CVD lâu dài phải đối mặt bởi ngày hôm nay của thanh thiếu niên. Tuy nhiên, trước khi điều trị trẻ em với statin, điều quan trọng là để làm rõ một số điểm: cho dù pleiotropic ảnh hưởng của các biến thể PCSK9 trên con đường LDL góp phần suốt đời CVD nguy cơ giảm; cho dù sự ức chế dược lý của HMGCR là về mặt y tế hoặc sinh học tương đương với một đột biến germline PCSK9; và cho dù phơi bày một số lượng lớn của các cá nhân hiện đang khỏe mạnh để điều trị bằng thuốc sẽ tạo ra các vấn đề khác, chẳng hạn như giảm mục tiêu hoặc tác dụng phụ, nhanh chóng tiêu thụ tài nguyên, và không lường trước hậu quả của việc tiếp xúc lâu dài. bởi vì chế độ ăn uống là một quyết định quan trọng của lipoprotein levels103, can thiệp sớm chế độ ăn uống có thể an toàn nhất, chiến lược kinh tế nhất và hiệu quả nhất để phòng ngừa CVD.Kết luận Sự tiến bộ trong sự hiểu biết các gen để xác định mức độ lipoprotein plasma đã nhanh chóng tăng tốc nhờ cao thông qua tự động trình tự DNA và gen, trong đó bổ sung cho các phương pháp truyền thống như ứng cử viên gen Hiệp hội nghiên cứu, nghiên cứu mối liên kết và sử dụng các mô hình động vật. Phân tích Phenomic (cũng được gọi là sâu phenotyping), Hệ thống mạng sinh học và phương pháp tiếp cận có thể giúp chúng tôi để hội nhập hơn nữa dữ liệu thực nghiệm. Gen mới được xác định là mục tiêu ma túy mới tiềm năng, do đó, nó là rất quan trọng để xác định vai trò trao đổi chất của các sản phẩm gen. Được đưa ra giảm dần trở về có thể xảy ra từ tiếp tục GwA nghiên cứu của normolipidaemic mẫu, trong tương lai GwA nghiên cứu nên tập trung vào các mẫu bao gồm một loạt các ancestries địa lý, và cũng cần được thực hiện ở những bệnh nhân với dyslipidaemias. Nextgeneration trình tự của toàn bộ bộ gen sẽ cung cấp một cách tiếp cận không thiên vị cho việc xác định bổ sung gen gây bệnh ở các bệnh nhân với extreme lipoprotein phenotypes-một cách tiếp cận mà không phụ thuộc vào kiến thức trước khi. Kế toán cho các yếu tố quyết định di truyền như vậy mật thiết liên quan đến trao đổi chất kỳ như béo phì và tiểu đường cũng sẽ là cần thiết. Xác nhận của những phát hiện mới sẽ đòi hỏi nhiều trung tâm hợp tác và dịch thuật nhanh chóng trên nền tảng công nghệ và thử nghiệm. Ngoài ra, bởi vì ma túy và chế độ ăn uống đóng một phần quan trọng trong quản lý của dyslipidaemia, các nghiên cứu hợp lý của pharmacogenetic và nutrigenetic nên undertaken104. Định nghĩa của mục tiêu và con đường mới sẽ thông báo cho thiết kế mới của ma túy và cuối cùng dẫn đến chứng cứ dựa trên những thay đổi trong thực hành lâm sàng. Tuy nhiên, dự đoán chính xác sự tiến hóa và hậu quả của dyslipidaemia trong bất kỳ cá nhân duy nhất có thể vẫn còn tác dụng khó nắm bắt, do ảnh hưởng confounding của môi trường, phi tuyến tương tác giữa các gien và môi trường, và ngẫu nhiên trong các mạng con đường.