Recurrent somatic mutations in the

Recurrent somatic mutations in the JAK2, MPL, and CALR genes have been described in patients diagnosed with Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms (MPN), including polycythemia vera (PV), essential thrombocythemia (ET), and primary myelofibrosis (PMF). These mutations are generally mutually exclusive, and their profiles in different disease entities are diverse. In PV, JAK2 mutations exist in approximately 95% of patients. However, in ET and PMF patients, JAK2, CALR, and MPL mutations are present at frequencies of approximately 60%, 20%, and 5%, respectively.1 To further understand MPN pathogenesis associated with the ET and PMF induced by different gene alterations, classification and epidemiological examination of patients according to gene alterations have been performed. In ET, the CALR mutation is associated with a lower hemoglobin level, higher platelet count, lower leukocyte count, and younger age compared with the JAK2V617F mutation;2-5 similar characteristics have been observed in PMF patients.6,7 The CALRmutation is also associated with male predominance,2,5 lower thrombosis risk,4,6 and better overall survival;6 however, these characteristics are not always evident and are diverse in some cases. The same gender ratio has been reported in a Chinese cohort of ET patients with JAK2and CALRmutations.4 The variation between cohorts in the published data most likely reflects different genetic backgrounds in the different ethnic groups that were stud
ied. In addition, because all analyses have been performed in Caucasian populations, with the exception of one study from China,4 the epidemiological evidence regarding the Asian population is limited. Here, we studied a Japanese MPN cohort that was previously characterized with respect to the JAK2V617F mutation. The cohort consisted of 66 PV, 112 ET, and 23 PMF patients, as defined by the 2008 World Health Organization (WHO) criteria.8 Clinical and laboratory parameters were obtained at the time of first diagnosis or when genomic DNA samples were collected. This study was conducted in accordance with the Declaration of Helsinki and was approved by the ethics committee of Juntendo University School of Medicine (IRB#2012208 and #2013020). All patient specimens that had previously been analyzed for the JAK2 mutation8 were assessed for CALR and MPL mutations using polymerase chain reaction (PCR)-based assays and subsequent deep-sequencing. In addition, the specimens that exhibited a JAK2V617F mutant allele frequency below 10% in the previous study were re-evaluated via deep sequencing (Online Supplementary Appendixand Online Supplementary Table S1). Re-evaluation identified one PV and 2 ET patients as negative for the JAK2mutation who a PCR-based assay had previously identified as JAK2V617F-positive with a low allele frequency. Conversely, JAK2 mutations in MPN patients who were negative for JAK2, MPL, and CALR mutations by PCRbased assays were not identified by deep sequencing (see below for MPLand CALRmutation detection). Thus, JAK2 mutations were found in 64 (97%) PV (including 3 exon 12

Kết quả (Việt) 1:

Thường xuyên Soma đột biến trong gen JAK2, MPL, và CALR đã được mô tả ở những bệnh nhân được chẩn đoán với Philadelphia âm ung myeloproliferative (MPN), trong đó có vera (PV), cần thiết thrombocythemia (ET) và chính myelofibrosis (PMF). Những đột biến nói chung là loại trừ lẫn nhau, và hồ sơ của họ trong bệnh khác nhau thực thể được đa dạng. Trong PV, đột biến của JAK2 tồn tại trong khoảng 95% bệnh nhân. Tuy nhiên, bệnh nhân ET và PMF, JAK2, CALR và MPL đột biến có mặt ở tần số khoảng 60%, 20%, và 5%, respectively.1 để hiểu hơn nữa MPN sinh bệnh liên quan đến ET và PMF gây ra bởi gen khác nhau thay đổi, phân loại và các kiểm tra dịch tễ của bệnh nhân theo gen thay đổi đã được thực hiện. Ở ET, đột biến CALR được liên kết với một mức độ thấp của hemoglobin, cao tiểu cầu đếm, thấp hơn các tính bạch cầu, và tuổi thấp hơn so với các đột biến JAK2V617F; đặc điểm tương tự 2-5 đã được quan sát ở PMF patients.6,7 The CALRmutation cũng được kết hợp với ưu thế tỷ, 2, 5 giảm nguy cơ huyết khối, 4, 6 và tổng thể tốt hơn sự sống còn; 6 Tuy nhiên, những đặc điểm là không luôn luôn hiển nhiên và rất đa dạng trong một số trường hợp. Cùng tỷ lệ giới tính đã được báo cáo trong quân đội Trung Quốc ET bệnh nhân với JAK2and CALRmutations.4 biến thể giữa cohorts trong dữ liệu được xuất bản rất có thể phản ánh nền tảng di truyền khác nhau trong các nhóm sắc tộc khác nhau đã là studIED. Ngoài ra, bởi vì tất cả phân tích đã được thực hiện trong quần thể Cap, ngoại trừ một nghiên cứu từ Trung Quốc, 4 các dịch tễ học bằng chứng về dân châu á được giới hạn. Ở đây, chúng tôi nghiên cứu quân đội Nhật bản MPN mà trước đây được đặc trưng đối với đột biến JAK2V617F. Một đội quân bao gồm 66 PV, 112 ET, và bệnh nhân PMF 23, như được xác định bởi 2008 thế giới tổ chức y tế (người) criteria.8 lâm sàng và phòng thí nghiệm thông số đã thu được tại thời điểm đầu tiên chẩn đoán hoặc khi gen mẫu DNA đã được thu thập. Nghiên cứu này được tiến hành phù hợp với tuyên bố Helsinki và được chấp thuận bởi Ủy ban đạo đức của Juntendo University School of Medicine (IRB #2012208 và #2013020). Tất cả các mẫu vật bệnh nhân trước đó đã được phân tích cho JAK2 mutation8 được đánh giá cho CALR và MPL đột biến bằng cách sử dụng phản ứng chuỗi polymerase (PCR)-dựa trên thử nghiệm và sau đó sâu-trình tự. Ngoài ra, các mẫu vật trưng bày một tần số đột biến allele JAK2V617F dưới 10% trong nghiên cứu trước đó đã được tái đánh giá thông qua trình tự sâu (trực tuyến bổ sung Appendixand trực tuyến bổ sung bảng S1). Tái thẩm định xác định một PV và 2 ET bệnh nhân như tiêu cực cho JAK2mutation người một khảo nghiệm PCR dựa trên trước đây đã xác định là JAK2V617F-dương tính với một tần số thấp allele. Ngược lại, JAK2 đột biến ở những bệnh nhân MPN người có tiêu cực cho đột biến của JAK2, MPL, và CALR bởi PCRbased thử nghiệm đã không được xác định bởi trình tự sâu (xem dưới đây để MPLand CALRmutation phát hiện). Vì vậy, đột biến của JAK2 đã được tìm thấy trong 64 (97%) PV (bao gồm cả 3 exon 12

Kết quả (Việt) 2:

Đột biến soma thường xuyên trong gen JAK2, MPL, và CALR đã được mô tả ở những bệnh nhân được chẩn đoán u Philadelphia âm myeloproliferative (MPN), bao gồm đa hồng cầu vera (PV), tiểu cầu thiết yếu (ET), và myelofibrosis chính (PMF). Những đột biến này thường là loại trừ lẫn nhau, và hồ sơ của họ trong thực thể bệnh khác nhau rất đa dạng. Trong PV, đột biến JAK2 tồn tại trong khoảng 95% bệnh nhân. Tuy nhiên, trong ET và PMF bệnh nhân, đột biến JAK2, CALR, và MPL có mặt tại các tần số xấp xỉ 60%, 20% và 5%, respectively.1 Để hiểu rõ hơn MPN sinh bệnh liên quan với ET và PMF gây ra bởi biến đổi gen khác nhau , phân loại và kiểm tra dịch tễ học của bệnh nhân theo sự biến đổi gen đã được thực hiện. Trong ET, đột biến CALR được liên kết với một mức độ thấp hơn hemoglobin, số lượng tiểu cầu cao hơn, số lượng bạch cầu thấp hơn, và tuổi trẻ hơn so với các đột biến JAK2V617F; 2-5 đặc điểm tương tự đã được quan sát thấy trong PMF patients.6,7 Các CALRmutation cũng là kết hợp với ưu thế nam giới, nguy cơ huyết khối 2,5 thấp hơn, 4,6 và tỷ lệ sống tốt hơn; 6 Tuy nhiên, những đặc điểm này không phải luôn luôn rõ ràng và rất đa dạng trong một số trường hợp. Tỷ lệ giới tính tương tự đã được báo cáo trong một nghiên cứu đoàn hệ của Trung Quốc với các bệnh nhân ET JAK2and CALRmutations.4 các biến thể giữa đội quân trong các dữ liệu được công bố rất có thể phản ánh nguồn gốc di truyền khác nhau trong các nhóm dân tộc khác nhau mà là stud
IED. Ngoài ra, bởi vì tất cả các phân tích đã được thực hiện trong các quần da trắng, với ngoại lệ của một nghiên cứu từ Trung Quốc, 4 các bằng chứng dịch tễ liên quan đến dân số châu Á bị hạn chế. Ở đây, chúng tôi đã nghiên cứu một nhóm MPN Nhật đã được biết trước đây liên quan đến đột biến JAK2V617F với. Các nhóm gồm 66 PV, 112 ET, và 23 bệnh nhân PMF, theo định nghĩa của Tổ chức Y tế thế giới năm 2008 (WHO) criteria.8 thông số lâm sàng và xét nghiệm được thực hiện tại thời điểm chẩn đoán đầu tiên hoặc khi mẫu DNA của bộ gen đã được thu thập. Nghiên cứu này được tiến hành theo quy định của Tuyên bố Helsinki và được sự chấp thuận của ủy ban đạo đức của Juntendo University School of Medicine (IRB # 2.012.208 và 2.013.020 #). Tất cả các mẫu bệnh nhân mà trước đó đã được phân tích cho mutation8 JAK2 được đánh giá đột biến CALR và MPL sử dụng phản ứng chuỗi polymerase (PCR) xét nghiệm dựa trên và tiếp theo sâu chuỗi. Ngoài ra, các mẫu vật trưng bày một JAK2V617F đột biến tần số alen dưới 10% trong các nghiên cứu trước đây đã được tái đánh giá thông qua sắp xếp chuyên sâu (Online bổ sung Appendixand trực tuyến bổ sung Bảng S1). Đánh giá lại xác định được một PV và 2 bệnh nhân ET là tiêu cực cho JAK2mutation người một xét nghiệm PCR dựa trên trước đó đã được xác định là JAK2V617F dương với một tần số alen thấp. Ngược lại, đột biến JAK2 ở bệnh nhân MPN người âm tính đột biến JAK2, MPL, và CALR bằng xét nghiệm PCRbased không được xác định bởi trình tự sâu (xem dưới đây để phát hiện MPLand CALRmutation). Như vậy, đột biến JAK2 đã được tìm thấy trong 64 (97%) PV (bao gồm 3 exon 12