A significant challenge for the dev

A significant challenge for the development of many new drug candidates is low
water solubility of the active pharmaceutical ingredients. One approach to increase
bioavailability is to reduce the particle size of the API to the submicron size
range. The milling techniques described above generally result in particle sizes
much greater than the range necessary. In the past several years, a variety of methods
have been developed to produce submicron particles. In the past few years, a variety
of methods have been developed to produce submicron particles. Wet ball (or bead)
milling (e.g., Dyno 1), high-pressure homogenization, and cavitation milling have
been developed by companies such as Baxter (Nanoedge 1), Skyepharma, and
Elan (Nanocrystal 1).40 One common issue with submicron particle size is a tendency
of the particles to aggregate and agglomerate as the size decreases. This has been
mitigated by the use of surfactants or polymers as stabilizers to prevent reaggregation
of particles.


Wet ball milling (such as Dyno1 milling) involves milling in the presence of
grinding beads. The grinding stress causes a dispersion and/or break-up of the
solids. The product to be ground is pumped via an inlet nozzle through the grinding
chamber and exposed to the stress of the moving grinding beads. The transmitted
energy is partially converted into heat that is carried off by the cooling liquid. The
ground slurry of particles is separated out through an outlet.


Homogenization or cavitation milling involves sending a slurry of API in suspensionflow through a narrow gap at very high velocity. The particles break due
to the cavitation forces as the bubbles break. Issues with cavitation milling include
the low solid loading and the need for pre-milling of particles by jet milling prior to
homogenization milling.
Mill Selection.With an understanding of the most common mill types used in the
pharmaceutical industry and the targeted particle size range, we can begin selecting
the appropriate mill for the job. Two common approaches used to determine the
MILLING APPROACHES TO ACHIEVING PARTICLE SIZE 263
type of mill for particle size reduction are empirical testing on lab or pilot milling
equipment and predictive testing using single crystals (nanoindentation). Empirical
testing on lab- or pilot-scale equipment provides an evaluation on miniaturized
equipment using the same operating principle as the large-scale mills. Empirical
testing typically uses rules of thumb for particle size ranges that may be obtained
from the various mills. It is generally performed on samples ranging between 10 g
and 1 kg. Dry milling operations are generally scalable using parameters (such as
rotor tip speed, classifier speed, feed rate, or screen size) that are dependent on the
features of the dry mill tested. The main advantage of test milling is the ability to
use the material produced for formulation trials.
More recently, nanoindentation testing on single crystals of API have been
shown to predict the type of mill suitable for particle size reduction.
41,42
Nanoindentation involves indenting single crystals of a compound to form cracks in the
crystal face. The hardness (H) of the compound is determined by the depth of
the indentation. The lengths of cracks formed during indentation are measured
and used to determine the fracture toughness (Kc) of the compound. Use of these
measures generates the brittleness index (BI):
BI¼
H
Kc
ð13:5Þ

Measurement of the BI provides a guide for the selection of mill choice. Materials
with higher BI can use lower-energy mills such as hammer mills, while materials
with low BI require higher-energy mills such as jet mills or air-classifier mills. The
main advantage to nanoindentation testing is that only small quantity of API is
required. This is especially useful for early drug candidates that have yet to be
scaled-up to multi-kilogram quantities.

Kết quả (Việt) 1:

Một thách thức đáng kể cho sự phát triển của nhiều ứng cử viên thuốc mới là thấpđộ hòa tan nước của các thành phần dược phẩm hoạt động. Một cách tiếp cận để tăngkhả dụng sinh học là để giảm kích thước hạt của API với kích thước submicronphạm vi. Các kỹ thuật phay mô tả ở trên thường kết quả trong các kích thước hạtlớn hơn nhiều so với phạm vi cần thiết. Trong nhiều năm qua, một loạt các phương phápđã được phát triển để sản xuất submicron hạt. Trong vài năm qua, một loạt cácphương pháp đã được phát triển để sản xuất submicron hạt. Ướt bóng (hoặc hạt)phay (ví dụ như, Dyno 1), áp lực cao homogenization và cavitation phay cóphát triển bởi công ty như Baxter (Nanoedge 1), Skyepharma, vàElan (Nanocrystal 1).40 một vấn đề phổ biến với kích thước hạt submicron là một xu hướngcủa các hạt để tổng hợp và mangan vì kích thước giảm. Điều này đãgiảm nhẹ bằng cách sử dụng bề mặt hoặc polymer như ổn định để ngăn chặn reaggregationCác hạt.Ướt bóng phay (chẳng hạn như Dyno1 phay) liên quan đến phay ở presence củaxay hạt. Mài căng thẳng gây ra một sự phân tán và/hoặc break-up của cácchất rắn. Sản phẩm là mặt đất được bơm thông qua một ống hút khí vào thông qua các máy màiPhòng và tiếp xúc với sự căng thẳng của các hạt mài di chuyển. Các truyềnnăng lượng một phần chuyển thành nhiệt mà được thực hiện bởi chất lỏng làm mát. Cácđất bùn của hạt tách thông qua một lối thoát. Homogenization hoặc cavitation phay liên quan đến việc gửi một bùn API trong suspensionflow thông qua một khoảng cách hẹp tại tốc độ rất cao. Các hạt phá vỡ dođể cavitation lực lượng như phá vỡ bong bóng. Vấn đề với cavitation phay bao gồmrắn tải thấp và sự cần thiết cho Pre-phay hạt bằng máy bay phản lực phay trướchomogenization phay.Mill Selection.With một sự hiểu biết của các loại nhà máy phổ biến nhất được sử dụng trong cácngành công nghiệp dược phẩm và phạm vi kích thước hạt được nhắm mục tiêu, chúng tôi có thể bắt đầu lựa chọnnhà máy thích hợp cho công việc. Hai phương pháp tiếp cận phổ biến được sử dụng để xác định cácMÁY PHAY PHƯƠNG PHÁP TIẾP CẬN ĐỂ ĐẠT ĐƯỢC KÍCH THƯỚC HẠT 263loại của các nhà máy để giảm kích thước hạt là thực nghiệm thử nghiệm phòng thí nghiệm hoặc phi công phaythiết bị và kiểu thử nghiệm bằng cách sử dụng đơn tinh thể (nanoindentation). Thực nghiệmthử nghiệm trên phòng thí nghiệm hoặc phi công-quy mô thiết bị cung cấp một đánh giá về miniaturizedthiết bị bằng cách sử dụng cùng một nguyên tắc hoạt động như các nhà máy quy mô lớn. Thực nghiệmthử nghiệm thường sử dụng quy tắc của ngón tay cái cho phạm vi kích thước hạt có thể được thu đượctừ các nhà máy khác nhau. Nó thường được thực hiện trên các mẫu khác nhau, từ 10 gvà 1 kg. Khô phay hoạt động là khả năng mở rộng nói chung bằng cách sử dụng tham số (chẳng hạn nhưcánh quạt Mẹo tốc độ, loại tốc độ, nguồn cấp dữ liệu tỷ lệ, hoặc màn hình kích thước) mà là phụ thuộc vào cáctính năng của nhà máy khô được thử nghiệm. Ưu điểm chính của bài kiểm tra phay là khả năngsử dụng các vật liệu sản xuất để thử nghiệm xây dựng.Gần đây, nanoindentation thử nghiệm trên các tinh thể duy nhất của API đãHiển thị để dự đoán loại mill phù hợp để giảm kích thước hạt.41,42Nanoindentation liên quan đến việc indenting các tinh thể duy nhất của một hợp chất để hình thức vết nứt trong cáckhuôn mặt tinh thể. Độ cứng (H) của các hợp chất được xác định bởi độ sâu củathụt lề. Độ dài của vết nứt được hình thành trong thụt lề được đovà được sử dụng để xác định độ dẻo dai gãy xương (Kc) của các hợp chất. Sử dụng cácCác biện pháp tạo ra chỉ số giòn (BI):BI¼HKCð13:5Þ Đo lường của BI cung cấp một hướng dẫn cho việc lựa chọn của sự lựa chọn mill. Vật liệuvới cao BI có thể sử dụng năng lượng thấp hơn nhà máy như búa mills, trong khi vật liệuvới thấp BI yêu cầu nhà máy năng lượng cao như máy bay phản lực nhà máy hoặc máy-loại máy. CácCác lợi thế chính để nanoindentation thử nghiệm là các số lượng chỉ nhỏ của API làyêu cầu. Đây là đặc biệt hữu ích cho ứng cử viên thuốc đầu tiên mà chưađẩy mạnh lên tới với số lượng nhiều kg.

Kết quả (Việt) 2:

Một thách thức lớn đối với sự phát triển của nhiều ứng cử viên thuốc mới là thấp
độ tan trong nước của các thành phần dược phẩm hoạt động. Một cách tiếp cận để tăng
khả dụng sinh học là để làm giảm kích thước hạt của các API để kích thước submicron
loạt. Các kỹ thuật xay xát mô tả ở trên thường dẫn đến kích thước hạt
lớn hơn nhiều so với phạm vi cần thiết. Trong vài năm qua, một loạt các phương pháp
đã được phát triển để tạo ra các hạt submicron. Trong vài năm qua, một loạt
các phương pháp đã được phát triển để tạo ra các hạt submicron. Bóng ướt (hoặc hạt)
xay xát (ví dụ, Dyno 1), đồng nhất cao áp, và cavitation phay đã
được phát triển bởi các công ty như Baxter (Nanoedge 1), Skyepharma, và
Elan (tinh thể nano 1) .40 Một vấn đề thường gặp với submicron kích thước hạt là một xu hướng
của các hạt tổng hợp và tích tụ như kích thước giảm. Điều này đã được
giảm nhẹ bằng việc sử dụng các hoạt động bề mặt hoặc các polyme làm chất ổn định để ngăn chặn reaggregation
của các hạt. bóng Wet phay (như Dyno1 phay) liên quan đến việc phay trong sự hiện diện của hạt mài. Sự căng thẳng mài gây ra một sự phân tán và / hoặc break-up của các chất rắn. Sản phẩm được mặt đất được bơm qua một vòi phun đầu vào thông qua việc nghiền buồng và tiếp xúc với sự căng thẳng của các hạt mài di chuyển. Việc truyền năng lượng là một phần chuyển thành nhiệt đó là thực ra bởi các chất lỏng làm mát. Các bùn đất của các hạt được tách ra thông qua một lối thoát. đồng nhất hoặc cavitation phay kéo theo việc gửi bùn của API trong suspensionflow qua một khe hẹp với vận tốc rất cao. Các hạt phá vỡ do các lực lượng xâm thực như các bong bóng vỡ. Các vấn đề với cavitation phay bao gồm việc tải rắn thấp và nhu cầu tiền xay xát hạt bằng máy bay phản lực xay xát trước khi đồng nhất phay. Mill Selection.With một sự hiểu biết về các loại máy phổ biến nhất được sử dụng trong các ngành công nghiệp dược phẩm và phạm vi kích thước hạt nhắm mục tiêu, chúng ta có thể bắt đầu chọn các nhà máy thích hợp cho công việc. Hai phương pháp phổ biến được sử dụng để xác định các PHƯƠNG PHÁP PHAY để đạt TỐ SIZE 263 loại máy để giảm kích thước hạt là thử nghiệm thực nghiệm về phòng thí nghiệm hoặc phay thí điểm thiết bị và kiểm tra thông minh sử dụng các đơn tinh thể (nanoindentation). Thực nghiệm thử nghiệm trên thiết bị hoặc ở qui mô thử nghiệm cung cấp một đánh giá trên thu nhỏ thiết bị sử dụng các nguyên tắc hoạt động giống như các nhà máy quy mô lớn. Thực nghiệm kiểm tra thường sử dụng quy tắc của ngón tay cái cho các phạm vi kích thước hạt có thể thu được từ các nhà máy khác nhau. Nó thường được thực hiện trên các mẫu khác nhau, từ 10 g và 1 kg. Hoạt động xay xát khô nói chung là khả năng mở rộng bằng cách sử dụng các tham số (chẳng hạn như tốc độ rotor tip, tốc độ phân loại, tỷ lệ thức ăn, hoặc kích thước màn hình) mà phụ thuộc vào các tính năng của máy nghiền khô thử nghiệm. Ưu điểm chính của phay thử nghiệm là khả năng sử dụng các nguyên liệu sản xuất cho các thử nghiệm xây dựng. Gần đây hơn, thử nghiệm nanoindentation về tinh thể duy nhất của API đã được hiển thị để dự đoán các loại máy phù hợp để giảm kích thước hạt. 41,42 Nanoindentation liên quan đến việc thụt đơn tinh thể của một hợp chất để tạo thành các vết nứt trên mặt tinh thể. Độ cứng (H) của các hợp chất được xác định bởi độ sâu của vết lõm. Chiều dài của vết nứt hình thành trong quá indentation được đo và được sử dụng để xác định độ dai gãy (Kc) của hợp chất. Việc sử dụng các biện pháp tạo ra các chỉ số độ giòn (BI): BI¼ H Kc D13: 5 Đo BI cung cấp hướng dẫn cho việc lựa chọn các lựa chọn máy. Vật liệu cao hơn với BI có thể sử dụng các nhà máy năng lượng thấp như búa nghiền, trong khi vật liệu có thấp BI yêu cầu các nhà máy năng lượng cao hơn như nhà máy phản lực hoặc các nhà máy máy phân loại. Các lợi thế chính để thử nghiệm nanoindentation là chỉ có số lượng nhỏ các API được yêu cầu. Điều này đặc biệt hữu ích cho các ứng cử viên thuốc đầu mà vẫn chưa được thu nhỏ đến số lượng đa kg.