For a simple overview of the develo

For a simple overview of the development of ARBs, see figure 3.

Because of saralasin, the first Ang II antagonist, and the development of the first ACE inhibitor captopril, it was generally acknowledged that Ang II receptor antagonists might be promising as effective antihypertensive agents.[2][7]

Saralasin was developed in the early 1970s and is an octapeptide analogue of Ang II, where the amino acids Asp1, Ile5 and Phe8 have been replaced with Ser1, Val5 and Ala8, respectively.[7] Saralasin was not orally bioavailable, had short duration of action and showed partial agonist activity and therefore it was not suitable as a drug.[2]

Thus the goal was to develop a smaller nonpeptide substance with similar inhibition and binding features. At this time, a group at DuPont had already started the screening of nonpeptide mimics of Ang II using existing substances from chemical libraries.[2]

Research investigators at Takeda discovered in 1982 the weak nonpeptide Ang II antagonists S-8307 and S-8308 from a group of 1-benzylimidazole-5-acetic acid derivatives.[7] S-8307 and S-8308 have moderate potency, short duration of action and limited oral bioavailability, however they are selective and competitive AT1 receptor antagonists without partial agonist activity.[1] A group at DuPont postulated that both Ang II and the Takeda leads were bound at the same receptor site.[7] These two substances served as lead compounds for further optimization of AT1 receptor blockers.[1]

Using nuclear magnetic resonance studies on the spatial structure of Ang II, scientist at DuPont discovered that the Takeda structures had to be enlarged at a particular position to resemble more closely the much larger peptide Ang II.[2] Computer modeling was used to compare S-8308 and S-8307 with Ang II and it was seen that Ang II contains two acidic residues near the NH2 terminus. These groups were not mimicked by the Takeda leads and therefore it was hypothesized that acidic functional groups would have to be added to the compounds.
The 4-carboxy-derivative EXP-6155 had a binding activity which was ten-fold greater than that of S-8308 which further strengthened this hypothesis.[7]

By replacing the 4-carboxy-group with a 2-carboxy-benzamido-moiety the compound EXP-6803 was synthesized. It had highly increased binding affinity but was only active when administered intravenously.

Replacing the 2-carboxy-benzamido-group with a 2-carboxy-phenyl-group created the lipophilic biphenyl-containing EXP-7711, which exhibited good oral activity but slightly less affinity for the AT1 receptor.[1]

Then the polar carboxyl group was replaced with a more lipophilic tetrazole group in order to increase oral bioavailability and duration of action further and the compound thus formed was named losartan. This development took place in 1986 and losartan became the first successful Ang II antagonist drug, approved as such in the United States in 1995 and was marketed by Merck.[1][7]

This development was an extensive program and it is approximated that the process from the Takeda structures to the final substance, losartan, took more than fifty person-years in biological testing and chemical modifications.[2] This represents an excellent investment given that a recent study estimated that losartan administration in the European union may reduce health care provision costs by 2.5 billion euro over 3.5 years.[15]

Using a different lead optimization from S-8308, eprosartan was developed by SmithKline Beecham in 1992. Eprosartan does not have a biphenyl-methyl structure but in order to mimic the C-terminal end of Ang II the 5-acetic acid group was replaced with an a-thienylacrylic acid and a 4-carboxy-moiety.[7] Eprosartan is a selective, potent and competitive AT1 antagonist and its binding to AT1 receptors is rapid, reversible, saturable and of high affinity.[1][4]

Kết quả (Việt) 1:

Để có cái nhìn đơn giản của sự phát triển của ARBs, xem hình 3.Bởi vì saralasin, nhân vật đối kháng Ang II đầu tiên, và sự phát triển của captopril chất ức chế ACE đầu tiên, mọi người được biết rằng đối kháng thụ thể Ang II có thể là đầy hứa hẹn như là có hiệu quả các đại lý antihypertensive. [2] [7]Saralasin được phát triển vào đầu thập niên 1970 và là một tương tự octapeptide của Ang II, nơi các axit amin Asp1, Ile5 và Phe8 đã được thay thế bằng Ser1, Val5 và Ala8, tương ứng. [7] Saralasin đã không bằng miệng bioavailable, đã có thời gian ngắn của hành động và cho thấy một phần agonist hoạt động và do đó đã không thích hợp như là một loại thuốc. [2]Do đó, mục đích là để phát triển một chất nonpeptide nhỏ hơn với các tính năng tương tự của sự ức chế và ràng buộc. Tại thời điểm này, một nhóm tại DuPont đã bắt đầu kiểm tra nonpeptide bắt chước của Ang II bằng cách sử dụng chất sẵn có từ thư viện hóa học. [2]Nhà điều tra nghiên cứu tại Takeda phát hiện năm 1982 yếu nonpeptide Ang II đối kháng 8307 người S và S-8308 từ một nhóm 1-benzylimidazole-5-axetic dẫn xuất axit. [7] S-8307 người và S-8308 có hiệu lực vừa phải, ngắn thời gian của hành động và hạn chế khả dụng sinh học uống, Tuy nhiên họ là chọn lọc và cạnh tranh AT1 thụ thể nhân vật mà không có một phần agonist hoạt động. [1] một nhóm tại DuPont tiên đoán cả Ang II và dẫn Takeda đã bị ràng buộc tại các trang web thụ thể tương tự. [7] hai chất phục vụ như là hợp chất chì để tiếp tục tối ưu hóa của AT1 thụ thể chặn. [1]Sử dụng các nghiên cứu cộng hưởng từ hạt nhân trên cấu trúc không gian của Ang II, nhà khoa học tại DuPont phát hiện ra rằng các cấu trúc Takeda đã được mở rộng tại một vị trí cụ thể để cho giống như chặt chẽ hơn nhiều lớn hơn peptide Ang II. [2] máy tính mô hình được sử dụng để so sánh S-8308 và S-8307 người với Ang II và nó đã được nhìn thấy rằng Ang II có chứa hai axít dư lượng gần NH2 terminus. Các nhóm này không được mô phỏng bởi Takeda dẫn và do đó nó được đưa ra giả thuyết rằng nhóm chức có tính axit sẽ phải được thêm vào các hợp chất.4 carboxy bắt nguồn từ EXP-6155 có một hoạt động ràng buộc mà là ten-fold lớn hơn của S-8308 tiếp tục tăng cường giả thuyết này. [7]Bằng cách thay thế 4-carboxy-nhóm với một 2-carboxy-benzamido-đảo EXP-6803 hợp chất được tổng hợp. Nó đã cao tăng mối quan hệ ràng buộc nhưng chỉ hoạt động khi quản lý tĩnh mạch.Thay thế 2-carboxy-benzamido-nhóm với một 2-carboxy-phênyl-nhóm tạo ra các lipophilic nhiễm có chứa EXP-7711, trưng bày hoạt động miệng tốt nhưng một chút ít ái lực cho các thụ thể AT1. [1]Sau đó nhóm carboxyl cực được thay thế bằng một nhóm tetrazole hơn lipophilic để tăng khả dụng sinh học bằng miệng và thời gian của hành động hơn nữa và các hợp chất hình thành do đó được đặt tên là losartan. Sự phát triển này đã diễn ra vào năm 1986 và losartan đã trở thành thành công đầu tiên Ang II đối kháng thuốc, được chấp thuận như vậy tại Hoa Kỳ vào năm 1995 và tiếp thị bởi Merck. [1] [7]Sự phát triển này là một chương trình mở rộng và nó xấp xỉ quá trình từ các cấu trúc Takeda chất cuối cùng, losartan, mất nhiều hơn năm mươi person-years trong thử nghiệm sinh học và hóa học thay đổi. [2] điều này đại diện cho một đầu tư rất tốt cho rằng một nghiên cứu gần đây ước tính rằng losartan hành chính trong liên minh châu Âu có thể giảm chi phí chăm sóc sức khỏe cung cấp bởi 2,5 tỷ euro hơn 3,5 năm. [15]Sử dụng một tối ưu hóa khác nhau dẫn từ S-8308, eprosartan đã được phát triển bởi SmithKline Beecham năm 1992. Eprosartan không có một cấu trúc nhiễm-methyl nhưng để bắt chước cuối thiết bị đầu cuối C Ang II đội tuyển bóng đá axit axetic 5 được thay thế bằng một acid một thienylacrylic và một 4-carboxy-đảo. [7] Eprosartan là một đối kháng AT1 chọn lọc, mạnh và cạnh tranh và ràng buộc với các thụ thể AT1 là nhanh chóng, đảo ngược, bão hòa và ái lực cao. [1] [4]

Kết quả (Việt) 2:

Để có cái nhìn đơn giản của sự phát triển của ARB, xem hình 3. Vì saralasin, các chất đối kháng Ang II đầu tiên, và sự phát triển của các đầu captopril ACE inhibitor, nó được nói chung thừa nhận rằng Ang II thuốc đối kháng thụ thể có triển vọng như thuốc hạ áp hiệu quả . [2] [7] Saralasin được phát triển vào đầu những năm 1970 và là một chất tương tự octapeptid của Ang II, nơi các axit amin Asp1, Ile5 và Phe8 đã được thay thế bằng Ser1, Val5 và Ala8, tương ứng. [7] Saralasin không uống sinh học, đã có thời gian ngắn của hành động và cho thấy hoạt động chủ vận từng phần và do đó nó là không thích hợp như là một loại thuốc. [2] Như vậy mục đích là để phát triển một chất nonpeptide nhỏ hơn với sự ức chế tương tự và các tính năng ràng buộc. Tại thời điểm này, một nhóm ở DuPont đã bắt đầu trình chiếu bắt chước nonpeptide của Ang II sử dụng các chất hiện có từ các thư viện hóa học. [2] các nhà điều tra nghiên cứu tại Takeda phát hiện vào năm 1982 nonpeptide Ang yếu II đối kháng S-8307 và S-8308 từ một nhóm các dẫn xuất của acid 1-benzylimidazole-5-acetic. [7] S-8307 và S-8308 có hiệu lực vừa phải, thời gian ngắn của hành động và sinh khả dụng đường uống hạn chế, tuy nhiên họ được chọn lọc và cạnh tranh đối kháng thụ thể AT1 không hoạt động chủ vận từng phần. [1] Một nhóm tại DuPont mặc nhiên công nhận rằng cả hai Ang II và các dẫn Takeda bị trói vào các trang web có cùng receptor. [7] Hai chất phục vụ như là các hợp chất chì để tối ưu hóa hơn nữa các thuốc chẹn thụ thể AT1. [1] Sử dụng nghiên cứu cộng hưởng từ hạt nhân về cấu trúc không gian của Ang II, nhà khoa học tại DuPont phát hiện ra rằng các cấu trúc Takeda đã được mở rộng tại một vị trí cụ thể để chặt chẽ hơn với các peptide lớn hơn nhiều Ang II. [2] mô hình máy tính được sử dụng để so sánh S-8308 và S- 8307 với Ang II và nó đã được nhìn thấy rằng Ang II chứa hai dư lượng axit gần ga cuối NH2. Những nhóm này không được bắt chước bởi các khách hàng tiềm Takeda và do đó nó được đưa ra giả thuyết rằng các nhóm chức năng có tính axit sẽ phải được bổ sung vào hợp chất. The 4-carboxy-phái EXP-6155 đã có một hoạt động ràng buộc mà là mười lần lớn hơn so với S -8308 đó củng cố thêm giả thuyết này. [7] Bằng cách thay thế 4-carboxy-nhóm với 2-carboxy-benzamido-nưa các hợp chất EXP-6803 đã được tổng hợp. Nó đã tăng cao ràng buộc mối quan hệ nhưng chỉ hoạt động khi tiêm tĩnh mạch. Thay thế 2-carboxy-benzamido nhóm với 2-carboxy-phenyl-nhóm tạo ra biphenyl chứa lipophilic EXP-7711, trong đó trưng bày hoạt động răng miệng tốt nhưng hơi ít ái lực với thụ thể AT1. [1] Sau đó các nhóm carboxyl cực đã được thay thế bằng một nhóm tetrazole ưa mỡ nhiều hơn để tăng khả dụng sinh học đường uống và thời gian của hành động hơn nữa và các hợp chất do đó hình thành được đặt tên là losartan. Sự phát triển này đã diễn ra vào năm 1986 và losartan trở thành thành công đầu tiên Ang II đối kháng thuốc, đã được phê duyệt như vậy tại Hoa Kỳ vào năm 1995 và được bán trên thị trường của Merck. [1] [7] Sự phát triển này là một chương trình rộng lớn và nó là xấp xỉ là quá trình từ các cấu trúc Takeda để các chất thức, losartan, mất hơn năm mươi người-năm trong thử nghiệm và hóa học thay đổi sinh học. [2] Điều này đại diện cho một đầu tư tuyệt vời cho rằng một nghiên cứu gần đây ước tính rằng chính quyền losartan trong liên minh châu Âu có thể làm giảm sức khỏe quan tâm chi phí dự phòng bởi 2500000000 € hơn 3,5 năm. [15] Sử dụng tối ưu hóa dẫn khác nhau từ S-8308, eprosartan được phát triển bởi SmithKline Beecham năm 1992. Eprosartan không có một cấu trúc biphenyl-methyl nhưng để bắt chước các C- cuối thiết bị đầu cuối của Ang II nhóm acid 5-acetic đã được thay thế bằng một một-thienylacrylic axit và một 4-carboxy-nưa. [7] Eprosartan là thuốc đối kháng AT1 chọn lọc, hiệu quả và có tính cạnh tranh và nó liên kết với các thụ thể AT1 là nhanh chóng, thuận nghịch , bão hòa và các ái lực cao. [1] [4]