Disruption of Growth-Factor Signali

Disruption of Growth-Factor Signaling
Ethanol can also interfere with the cell-signaling functions of growth factors related to differentiation and survival, both in vivo and in vitro. In one well-studied pathway, disruption of insulin-like growth factor (IGF) intracellular signaling and inhibition of IGF-mediated cell
proliferation and survival is seen following ethanol exposure (72, 73, 168–171). Ethanol prevents the tyrosine autophosphorylation of Type 1 IGF receptors, which may be a key
mechanism by which ethanol interferes with IGF-regulated cell proliferation because this results in a nonfunctional IGF receptor, reduced mitogenesis, and increased apoptosis.
Ethanol disrupts normal, growth factor–dependent cell cycle events, leading to decreased cell proliferation and survival. Growth factors play key roles in the G1 stage, committing the cell to enter the cell cycle, and during the S phase, where replication is occurring. Ethanol has been shown to increase the time spent in the cell cycle (particularly G1) and decrease the number of proliferating cells, both in vivo and in vitro (55, 71, 172–177). Regulation of cell-cycle events occurs through the induction of genes encoding for cyclins, proteins whose intracellular concentrations fluctuate in a regular pattern during the cell cycle.
Cyclins interact with cyclin-dependent kinases (CDKs) to further modulate cell-cycle regulatory proteins and cellcycle timing. Inappropriate production of cyclins can have drastic effects on the cell cycle, resulting in excess proliferation or disruption of the cell cycle, which leads to cell death (178). Ethanol has been shown to inhibit cyclins and CDKs in cerebellar tissue (179, 180), but the specific role of ethanol-induced changes in expression of cyclins and
CDKs for the teratogenic deficits in cell acquisition and cell loss is not yet known.
Cell Death of Postmitotic Neurons in Neonatal Rats
Heavy, binge-like alcohol exposure during the period of brain development that is comparable to that of the human third trimester (i.e., the third-trimester equivalent) has been shown to produce death of postmitotic neurons in the hypothalamus (80), cerebral cortex (38, 181–183), cerebellum (85, 167, 184, 185), and associated brain-stem structures (186). The cell death produced in these regions typically show temporal windows of vulnerability, in which cell death is greatest around postnatal Day 4 for Purkinje neurons and around postnatal Day 7 for cortical neurons, and appear to be associated with activation of caspase-3 (38, 85), an ‘‘executioner’’ protease that is activated during apoptotic cell death (187, 188). In the cerebellum, the
caspase-3 activation is dose dependent and occurs during the period of enhanced vulnerability to alcohol-induced cell death (postnatal Day 4), but not just a few days later when resistance to alcohol has been acquired (postnatal Day 9).
The neonatal alcohol-induced damage to the cerebellum is correlated with permanent deficits in cerebellar-mediated classical conditioning of eyeblink responses (189–191). This animal model of alcohol-induced cerebellar damage provides several important advantages for studying mechanisms
relevant to human FASD phenotypes. The classical eyeblink conditioning deficits occur in an experimental paradigm in which the behavioral properties are well studied, the neurobiologic mechanisms are relatively well known, and the essential circuitry and sites of learningrelated
neuroplasticity of conditioning have been identified (i.e., cerebellum for all eyeblink conditioning and additional hippocampal and forebrain circuitry for ‘‘higher order’’
conditioning), and which is well suited for cross-species comparisons and comparisons across the life span (192, 193). Ongoing studies of classical eyeblink conditioning in FASD populations provide unique opportunities to compare effects in animal models to the human condition of FASD.
If treatments can be identified that can safely limit caspase-3 activation or otherwise prevent the alcohol-induced cerebellar cell death, then this model provides a means to develop translational studies between rats and human.
Unfortunately, supplementation with the antioxidant vitamin E failed to protect the cerebellum against either structural (i.e., Purkinje cell number, deep nuclear neuronal number) or functional (i.e., eyeblink conditioning) damage (167).

Kết quả (Việt) 1:

Phá vỡ các yếu tố tăng trưởng tín hiệuCồn cũng có thể can thiệp với các chức năng truyền tín hiệu tế bào tăng trưởng yếu tố liên quan đến sự khác biệt và sự sống còn, tại vivo và trong ống nghiệm. Trong một nghiên cứu đầy đủ đường, gián đoạn của tín hiệu nội bào giống như insulin tăng trưởng factor (IGF) và ức chế của IGF qua trung gian tế bàophổ biến vũ khí và sự sống còn được nhìn thấy sau tiếp xúc ethanol (72, 73, 168-171). Ethanol ngăn autophosphorylation tyrosin của thụ thể IGF loại 1, có thể là một trọng điểmcơ chế bởi ethanol mà gây trở ngại với gia tăng IGF quy định tế bào vì kết quả này trong một thụ thể IGF nonfunctional, giảm mitogenesis, và tăng lên quá trình chết rụng.Ethanol sẽ phá vỡ sự kiện bình thường, yếu tố tăng trưởng-phụ thuộc vào chu kỳ tế bào, dẫn đến sự gia tăng giảm tế bào và sự sống còn. Yếu tố tăng trưởng vai trò quan trọng trong giai đoạn G1, cam kết các tế bào để vào chu kỳ tế bào, và giai đoạn S, nơi nhân bản là xảy ra. Ethanol đã được hiển thị để tăng thời gian trong chu kỳ tế bào (đặc biệt là G1) và giảm số lượng tế bào phổ biến, tại vivo và trong ống nghiệm (55, 71, 172-177). Quy định về sự kiện chu kỳ tế bào xảy ra thông qua cảm ứng của gene mã hóa cho cyclins, protein có nồng độ nội bào dao động trong một mô hình thường xuyên trong chu trình tế bào.Cyclins tương tác với phụ thuộc cyclin kinase (CDKs) để tiếp tục điều chỉnh chu kỳ tế bào điều tiết protein và cellcycle thời gian. Sản xuất không phù hợp của cyclins có thể có các hiệu ứng mạnh mẽ trên chu kỳ tế bào, dẫn đến sự gia tăng quá mức hoặc phá vỡ các chu kỳ tế bào, dẫn đến chết tế bào (178). Ethanol đã được hiển thị để ức chế cyclins và CDKs ở tiểu não mô (179, 180), nhưng vai trò cụ thể của ethanol gây ra những thay đổi trong biểu hiện của cyclins vàCDKs cho thâm hụt gây quái thai ở mua lại tế bào và tế bào thiệt hại không được biết đến nào được nêu ra.Tế bào chết Postmitotic tế bào thần kinh ở trẻ sơ sinh chuộtRượu nặng, giống như môn tiếp xúc trong giai đoạn phát triển trí não là tương đương với con người Tam cá nguyệt thứ ba (ví dụ, tương đương kỳ tam cá nguyệt thứ ba) đã được chứng minh để sản xuất cái chết của postmitotic tế bào thần kinh vùng dưới đồi (80), vỏ não (38, 181-183), tiểu não (85, 167, 184, 185) và cấu trúc liên quan đến thân não (186). Chết tế bào được sản xuất ở những vùng này thường hiển thị các cửa sổ thời gian dễ bị tổn thương, trong đó tế bào chết là vĩ đại nhất khoảng 4 ngày sau khi sinh cho tế bào thần kinh Purkinje và xung quanh thành phố sau khi sinh ngày 7 cho tế bào thần kinh vỏ não, và xuất hiện để liên kết với các kích hoạt caspase-3 (38, 85), một protease '' đao phủ '' được kích hoạt trong quá trình chết rụng tế bào chết (187, 188). Ở tiểu não, cáckích hoạt caspase-3 là liều phụ thuộc và xảy ra trong giai đoạn nâng cao dễ bị tổn thương đến rượu gây ra các tế bào chết (4 ngày sau khi sinh), nhưng không phải chỉ là một vài ngày sau, khi sức đề kháng cho rượu đã mua lại (sau khi sinh ngày 9).Trẻ sơ sinh rượu gây ra thiệt hại cho các tiểu não là tương quan với thâm hụt vĩnh viễn ở tiểu não trung gian cổ điển lạnh eyeblink phản ứng (189-191). Mô hình động vật này rượu gây ra tổn thương tiểu não cung cấp một số lợi thế quan trọng để nghiên cứu cơ chếliên quan đến con người FASD phenotypes. Thâm hụt lạnh cổ điển eyeblink xảy ra trong một mô hình thử nghiệm trong đó thuộc tính hành vi cũng được nghiên cứu, các cơ chế neurobiologic là tương đối nổi tiếng, và mạch thiết yếu và các trang web của learningrelatedneuroplasticity của lạnh đã được xác định (tức là, tiểu não cho tất cả các eyeblink lạnh và bổ sung việc và não trước mạch cho '' cao ''lạnh), và đó là rất thích hợp cho cross-loài so sánh và so sánh trên thọ (192, 193). Các nghiên cứu liên tục của eyeblink cổ điển lạnh trong quần thể FASD cung cấp các cơ hội duy nhất để so sánh các hiệu ứng trong các mô hình động vật để con người FASD.Nếu phương pháp điều trị có thể xác định rằng có thể một cách an toàn hạn chế kích hoạt caspase-3 hoặc nếu không ngăn chặn cái chết rượu gây ra các tế bào tiểu não thì mô hình này cung cấp một phương tiện để phát triển các nghiên cứu translational giữa chuột và con người.Thật không may, bổ sung với các chất chống oxy hóa vitamin E không bảo vệ cerebellum chống lại cả hai cấu trúc (tức là, số lượng tế bào Purkinje, sâu hạt nhân thần kinh số) hoặc chức năng (ví dụ, eyeblink lạnh) thiệt hại (167).

Kết quả (Việt) 2:

Sự gián đoạn của tăng trưởng-Factor tín hiệu
Ethanol cũng có thể can thiệp vào các chức năng tín hiệu tế bào của các yếu tố tăng trưởng liên quan đến sự khác biệt và sự sống còn, cả in vivo và in vitro. Trong một con đường được nghiên cứu, sự gián đoạn của yếu tố tăng trưởng (IGF) truyền tín hiệu nội bào giống Insulin và ức chế tế bào IGF-qua trung gian
triển và sống sót được nhìn thấy sau khi tiếp xúc ethanol (72, 73, 168-171). Ethanol ngăn cản autophosphorylation tyrosine của thụ thể IGF loại 1, có thể là chìa khóa
cơ chế mà ethanol gây trở ngại cho sự tăng sinh tế bào IGF-quy vì kết quả này trong một thụ thể IGF không có chức năng, giảm mitogenesis, và tăng apoptosis.
Ethanol phá vỡ bình thường, factor- tăng trưởng phụ thuộc vào các sự kiện chu kỳ tế bào, dẫn đến giảm tăng sinh tế bào và tồn tại. Yếu tố tăng trưởng đóng vai trò quan trọng trong giai đoạn G1, cam kết các tế bào để vào chu kỳ tế bào, và trong giai đoạn S, nơi nhân rộng đang diễn ra. Ethanol đã được hiển thị để tăng thời gian trong chu kỳ tế bào (đặc biệt là G1) và giảm số lượng các tế bào phát triển hạt nhân, cả in vivo và in vitro (55, 71, 172-177). Quy chế của sự kiện di động chu kỳ xảy ra thông qua sự cảm ứng của gen mã hóa cho cyclin, protein mà nồng độ nội bào dao động trong mô hình thường xuyên trong chu kỳ tế bào.
Cyclin tương tác với kinase cyclin-phụ thuộc (CDK) để điều chỉnh thêm các protein tế bào điều tiết chu kỳ và chu kỳ tế bào thời gian. Sản xuất không phù hợp của cyclin có thể có những tác động mạnh mẽ đến chu kỳ tế bào, dẫn đến sự tăng sinh quá mức hoặc sự gián đoạn của chu kỳ tế bào, dẫn đến tế bào chết (178). Ethanol đã được chứng minh để ức chế cyclin và CDK trong mô tiểu não (179, 180), nhưng vai trò cụ thể của những thay đổi ethanol gây ra trong biểu hiện của cyclin và
CDK cho thâm hụt gây quái thai trong việc mua lại tế bào và mất tế bào vẫn chưa được biết.
Cái chết di động của postmitotic tế bào thần kinh ở chuột sơ sinh
nặng, tiếp xúc với rượu chè chén say sưa giống như trong giai đoạn phát triển của não có thể so sánh với tam cá nguyệt thứ ba của con người (tức là tương đương với tam cá nguyệt thứ ba) đã được hiển thị để tạo ra cái chết của tế bào thần kinh postmitotic trong vùng dưới đồi (80), vỏ não (38, 181-183), tiểu não (85, 167, 184, 185), và cấu trúc não gốc liên quan (186). Các tế bào chết sản xuất trong các khu vực này thường xuất hiện cửa sổ thời gian dễ bị tổn thương, trong đó các tế bào chết là lớn nhất xung quanh sau khi sinh ngày 4 neuron Purkinje và xung quanh sau khi sinh ngày 7 cho tế bào thần kinh vỏ não, và xuất hiện để được kết hợp với hoạt caspase-3 (38, 85), một 'hành quyết' 'protease' được kích hoạt trong lúc chết tế bào apoptosis (187, 188). Trong tiểu não, các
caspase-3 kích hoạt là liều phụ thuộc và xảy ra trong thời gian tăng cường tính dễ tổn thương đến chết tế bào do rượu (sau khi sinh ngày 4), nhưng không phải chỉ một vài ngày sau khi sức đề kháng với rượu đã được mua lại (sau khi sinh ngày 9 ).
các thiệt hại do rượu sơ sinh đến tiểu não có tương quan với mức thâm hụt thường trú tại phản xạ có điều kiện tiểu não qua trung gian của phản ứng eyeblink (189-191). Mô hình chăn nuôi thiệt hại tiểu não do rượu cung cấp một số lợi thế quan trọng để nghiên cứu các cơ chế
liên quan đến kiểu hình fasd con người. Thâm hụt điều eyeblink cổ điển xảy ra trong một mô hình thực nghiệm trong đó các tính chất hành vi được nghiên cứu kỹ, các cơ chế neurobiologic tương đối nổi tiếng, và các mạch và các trang web của learningrelated thiết yếu
neuroplasticity của điều đã được xác định (tức là, tiểu não cho tất cả các điều eyeblink và vùng đồi thị bổ sung và mạch não trước cho '' bậc cao ''
điều hòa), và đó là rất thích hợp cho các so sánh chéo loài và so sánh suốt đời (192, 193). Nghiên cứu liên tục của điều eyeblink cổ điển trong các quần fasd cung cấp cơ hội duy nhất để so sánh tác dụng trong các mô hình động vật với điều kiện con người của fasd.
Nếu phương pháp điều trị có thể được xác định một cách an toàn có thể hạn chế caspase-3 kích hoạt hoặc ngăn chặn các tế bào chết tiểu não do rượu, sau đó mô hình này cung cấp một phương tiện để phát triển nghiên cứu tịnh giữa chuột và con người.
Thật không may, việc bổ sung các vitamin chống oxy hóa E không thể bảo vệ tiểu não chống lại hoặc cấu trúc (ví dụ, số lượng tế bào Purkinje, sâu hạt nhân số tế bào thần kinh) hoặc chức năng (ví dụ, điều eyeblink) thiệt hại (167).