Special Focus 477were abnormally sh

Special Focus 477
were abnormally shaped; in fact, instead of the characteristic disc shape, these ery-
throcytes were elongated and crescentlike in form, a feature that eventually gave
name to the disease sickle-cell anemia. These sickle cells pass less freely through the
capillaries, impairing circulation and causing tissue damage. Furthermore, these cells
are more fragile and rupture more easily than normal red cells, leading to anemia.
Sickle-Cell Anemia Is a Molecular Disease
A single amino acid substitution in the -chains of Hb causes sickle-cell anemia. Re-
placement of the glutamate residue at position 6 in the -chain by a valine residue
marks the only chemical difference between Hb A and sickle-cell hemoglobin, Hb S.
The amino acid residues at position 6 lie at the surface of the hemoglobin molecule.
In Hb A, the ionic R groups of the Glu residues fit this environment. In contrast, the
aliphatic side chains of the Val residues in Hb S create hydrophobic protrusions
where none existed before. To the detriment of individuals who carry this trait, a hy-
drophobic pocket forms in the EF corner of each -chain of Hb when it is in the de-
oxy state, and this pocket nicely accommodates the Val side chain of a neighboring
Hb S molecule (Figure 15.33). This interaction leads to the aggregation of Hb S mol-
ecules into long, chainlike polymeric structures. The obvious consequence is that de-
oxyHb S is less soluble than deoxyHb A. The concentration of hemoglobin in red
blood cells is high (about 150 mg/mL), so even in normal circumstances it is on the
HUMAN BIOCHEMISTRY
Hemoglobin and Nitric Oxide
Nitric oxide (NO ) is a simple gaseous molecule whose many re-
markable physiological functions are still being discovered. For ex-
ample, NO  is known to act as a neurotransmitter and as a second
messenger in signal transduction (see Chapter 32). Furthermore,
endothelial relaxing factor (ERF, also known as endothelium-
derived relaxing factor, or EDRF), an elusive hormonelike agent
that acts to relax the musculature of the walls (endothelium) of
blood vessels and lower blood pressure, has been identified as
NO . It has long been known that NO  is a high-affinity ligand for
Hb, binding to its heme-Fe2 atom with an affinity 10,000 times
greater than that of O2. An enigma thus arises: Why isn’t NO  in-
stantaneously bound by Hb within human erythrocytes and pre-
vented from exerting its vasodilation properties?
The reason that Hb doesn’t block the action of NO  is due to
a unique interaction between Cys 93 of Hb and NO  discovered
by Li Jia, Celia and Joseph Bonaventura, and Johnathan Stamler at
Duke University. Nitric oxide reacts with the sulfhydryl group of
Cys 93, forming an S-nitroso derivative:
This S-nitroso group is in equilibrium with other S-nitroso com-
pounds formed by reaction of NO  with small-molecule thiols
such as free cysteine or glutathione (an isoglutamylcysteinylgly-
cine tripeptide):
O O CH2 SON O
These small-molecule thiols serve to transfer NO  from erythro-
cytes to endothelial receptors, where it acts to relax vascular ten-
sion. NO  itself is a reactive free-radical compound whose biolog-
ical half-life is very short (1–5 sec). S-nitrosoglutathione has a
half-life of several hours.
The reactions between Hb and NO  are complex. NO  forms
a ligand with the heme-Fe2 that is quite stable in the absence of
O2. However, in the presence of O2, NO  is oxidized to NO3
 and
the heme-Fe2 of Hb is oxidized to Fe3, forming methemoglobin.
Fortunately, the interaction of Hb with NO  is controlled by the
allosteric transition between R-state Hb (oxyHb) and T-state Hb
(deoxyHb). Cys 93 is more exposed and reactive in R-state Hb
than in T-state Hb, and binding of NO  to Cys 93 precludes re-
action of NO  with heme iron. Upon release of O2 from Hb in tis-
sues, Hb shifts conformation from R state to T state, and binding
of NO  at Cys 93 is no longer favored. Consequently, NO  is re-
leased from Cys 93 and transferred to small-molecule thiols for
delivery to endothelial receptors, causing capillary vasodilation.
This mechanism also explains the puzzling observation that free
Hb produced by recombinant DNA methodology for use as a
whole-blood substitute causes a transient rise of 10 to 12 mm Hg
in diastolic blood pressure in experimental clinical trials. (Con-
ventional whole-blood transfusion has no such effect.) It is now ap-
parent that the “synthetic” Hb, which has no bound NO , is bind-
ing NO  in the blood and preventing its vasoregulatory function.
In the course of hemoglobin evolution, the only invariant
amino acid residues in globin chains are His F8 (the obligatory
heme ligand) and a Phe residue acting to wedge the heme into its
pocket. However, in mammals and birds, Cys 93 is also invariant,
no doubt due to its vital role in NO  delivery.
Adapted from Jia, L., et al., 1996. S-Nitrosohaemoglobin: A dynamic activ-
ity of blood involved in vascular control. Nature 380:221–226.
O OCH2OCH2OC
OSON O
C CH2
O
COO
H COO 3
N
H
C
H
C O O N
H
N
H O OO O
O
CH2
S-nitrosoglutathione

Kết quả (Việt) 1:

Đặc biệt tập trung 477đã được bất thường hình; trong thực tế, thay vì hình dạng đĩa đặc trưng, những khủng-throcytes đã được kéo dài và crescentlike trong hình thức, một tính năng mà cuối cùng đãtên thiếu máu tế bào liềm bệnh. Các tế bào liềm vượt qua ít tự do thông qua cácMao mạch, qủa lưu thông và gây tổn thương mô. Hơn nữa, các tế bàolà mong manh hơn và dễ dàng hơn so với các tế bào bình thường của màu đỏ, dẫn đến thiếu máu vỡ.Sickle Cell thiếu máu là một bệnh phân tửMột thay thế axit amin đơn-xích Hb nguyên nhân thiếu máu tế bào liềm. Re-vị trí của các dư lượng glutamate tại vị trí số 6 trong-chuỗi bởi một dư lượng valineđánh dấu sự khác biệt chỉ hóa học giữa Hb A và tế bào liềm hemoglobin, Hb S.Dư lượng axit amin tại vị trí số 6 nằm ở bề mặt của các phân tử của hemoglobin.Hb A, nhóm R ion của dư lượng Glu phù hợp với môi trường này. Ngược lại, cácbéo mặt dây chuyền của các dư lượng Val trong Hb S tạo những chỗ lồi lõm kỵ nướcnơi không tồn tại trước khi. Để các tổn hại của cá nhân, những người thực hiện đặc điểm này, một hy -túi là nhà hình thức drophobic ở góc EF mỗi chuỗi - Hb khi nó là trong de-oxy nhà nước, và túi này độc đáo chứa chuỗi bên Val của một lân cậnHB S các phân tử (con số 15.33). Điều này tương tác dẫn đến tổng hợp Hb S mol-ecules vào dài, chainlike cấu trúc polymer. Các hậu quả rõ ràng là rằng de-oxyHb S là ít hòa tan hơn deoxyHb A. Nồng độ của hemoglobin trong màu đỏblood cells is high (about 150 mg/mL), so even in normal circumstances it is on theHUMAN BIOCHEMISTRYHemoglobin and Nitric OxideNitric oxide (NO ) is a simple gaseous molecule whose many re-markable physiological functions are still being discovered. For ex-ample, NO  is known to act as a neurotransmitter and as a secondmessenger in signal transduction (see Chapter 32). Furthermore,endothelial relaxing factor (ERF, also known as endothelium-derived relaxing factor, or EDRF), an elusive hormonelike agentthat acts to relax the musculature of the walls (endothelium) ofblood vessels and lower blood pressure, has been identified asNO . It has long been known that NO  is a high-affinity ligand forHb, binding to its heme-Fe2 atom with an affinity 10,000 timesgreater than that of O2. An enigma thus arises: Why isn’t NO  in-stantaneously bound by Hb within human erythrocytes and pre-vented from exerting its vasodilation properties?The reason that Hb doesn’t block the action of NO  is due toa unique interaction between Cys 93 of Hb and NO  discoveredby Li Jia, Celia and Joseph Bonaventura, and Johnathan Stamler atDuke University. Nitric oxide reacts with the sulfhydryl group ofCys 93, forming an S-nitroso derivative:This S-nitroso group is in equilibrium with other S-nitroso com-pounds formed by reaction of NO  with small-molecule thiolssuch as free cysteine or glutathione (an isoglutamylcysteinylgly-cine tripeptide):O O CH2 SON OThese small-molecule thiols serve to transfer NO  from erythro-cytes to endothelial receptors, where it acts to relax vascular ten-sion. NO  itself is a reactive free-radical compound whose biolog-ical half-life is very short (1–5 sec). S-nitrosoglutathione has ahalf-life of several hours.The reactions between Hb and NO  are complex. NO  formsa ligand with the heme-Fe2 that is quite stable in the absence ofO2. However, in the presence of O2, NO  is oxidized to NO3 andthe heme-Fe2 of Hb is oxidized to Fe3, forming methemoglobin.Fortunately, the interaction of Hb with NO  is controlled by theallosteric transition between R-state Hb (oxyHb) and T-state Hb(deoxyHb). Cys 93 is more exposed and reactive in R-state Hbthan in T-state Hb, and binding of NO  to Cys 93 precludes re-action of NO  with heme iron. Upon release of O2 from Hb in tis-sues, Hb shifts conformation from R state to T state, and bindingof NO  at Cys 93 is no longer favored. Consequently, NO  is re-leased from Cys 93 and transferred to small-molecule thiols fordelivery to endothelial receptors, causing capillary vasodilation.This mechanism also explains the puzzling observation that freeHb produced by recombinant DNA methodology for use as awhole-blood substitute causes a transient rise of 10 to 12 mm Hgin diastolic blood pressure in experimental clinical trials. (Con-ventional whole-blood transfusion has no such effect.) It is now ap-
parent that the “synthetic” Hb, which has no bound NO , is bind-
ing NO  in the blood and preventing its vasoregulatory function.
In the course of hemoglobin evolution, the only invariant
amino acid residues in globin chains are His F8 (the obligatory
heme ligand) and a Phe residue acting to wedge the heme into its
pocket. However, in mammals and birds, Cys 93 is also invariant,
no doubt due to its vital role in NO  delivery.
Adapted from Jia, L., et al., 1996. S-Nitrosohaemoglobin: A dynamic activ-
ity of blood involved in vascular control. Nature 380:221–226.
O OCH2OCH2OC
OSON O
C CH2
O
COO
H COO 3
N
H
C
H
C O O N
H
N
H O OO O
O
CH2
S-nitrosoglutathione

Kết quả (Việt) 2:

Đặc biệt Focus 477
là hình bất thường; trong thực tế, thay vì hình dạng đĩa đặc trưng, ​​những ery-
throcytes được kéo dài và crescentlike về hình thức, một tính năng mà cuối cùng đã đưa
tên cho thiếu máu bệnh hồng cầu hình liềm. Những tế bào hình liềm vượt qua ít tự do thông qua các
mao mạch, làm suy yếu lưu thông và gây tổn thương mô. Hơn nữa, các tế bào này
rất mỏng manh hơn và vỡ dễ dàng hơn các tế bào hồng cầu bình thường, dẫn đến thiếu máu.
Sickle-Cell Thiếu máu là một phân tử bệnh
Một thay thế amino acid trong các -chains của Hb? Gây ra bệnh thiếu máu hồng cầu liềm. Lại
vị trí của dư lượng glutamate tại vị trí 6 trong? -chain Bởi một dư lượng valine
đánh dấu sự khác biệt duy nhất giữa hóa Hb A và tế bào hình liềm hemoglobin, Hb S.
Các amino acid ở vị trí nào? 6 nằm ở bề mặt của hemoglobin phân tử.
Trong Hb A, các nhóm R ion của dư lượng Glu phù hợp với môi trường này. Ngược lại, các
chuỗi bên béo của các dư lượng Val trong Hb S tạo ra những chỗ lồi lõm kỵ
chưa từng có trước. Gây thiệt hại cho cá nhân mang tính trạng này, một hy-
dạng túi drophobic ở góc EF của từng? -chain Của Hb khi nó đang ở trong triển
nhà nước oxy, và túi độc đáo này chứa các chuỗi bên Val của một nước láng giềng
Hb S phân tử (Hình 15.33). Sự tương tác này dẫn đến sự tập hợp của mol- Hb S
ecules thành, cấu trúc polymer chainlike dài. Hậu quả rõ ràng là triển
oxyHb S là ít hòa tan hơn deoxyHb A. Nồng độ hemoglobin trong hồng
tế bào máu cao (khoảng 150 mg / mL), vì vậy ngay cả trong những hoàn cảnh bình thường, nó là trên
NHÂN SINH HÓA
Hemoglobin và Nitric Oxide
Nitric oxide (NO) là một phân tử khí đơn giản mà nhiều người lại
chức năng sinh lý markable vẫn đang được khám phá. Thí
dụ, NO? được biết là hoạt động như một chất truyền thần kinh và là một thứ hai
đưa tin trong truyền tín hiệu (xem Chương 32). Hơn nữa,
nội mạc thư giãn tố (ERF, còn được gọi là endothelium-
nguồn gốc yếu tố thư giãn, hoặc EDRF), một đại lý hormonelike khó nắm bắt
mà hành động để thư giãn các cơ bắp của các bức tường (nội mạc) của
mạch máu và giảm huyết áp, đã được xác định là
NO ?. Nó từ lâu đã biết rằng NO? là một phối tử có ái lực cao đối với
Hb, ràng buộc để nó heme-Fe2? nguyên tử với một ái lực 10.000 lần
lớn hơn so với O2. Một bí ẩn do đó đặt ra: Tại sao không phải là không? trong-
stantaneously ràng buộc bởi Hb trong hồng cầu của con người và ngăn
huyệt từ gây giãn mạch thuộc tính của nó?
Lý do mà Hb không chặn các hành động của NO? là do
sự tương tác độc đáo giữa Cys 93? Hb và NO? phát hiện
bởi Li Jia, Celia và Joseph Bonaventura, và Johnathan Stamler tại
Đại học Duke. Oxit nitric phản ứng với các nhóm sulfhydryl của
Cys 93 ?, hình thành một dẫn xuất S-nitroso:
nhóm S-nitroso này là cân bằng với S-nitroso ty khác
pounds hình thành bởi phản ứng của NO? với thiol phân tử nhỏ
như cysteine ​​miễn phí hoặc glutathione (một isoglutamylcysteinylgly-
cine tripeptide):
OO CH2 SON O
Những phân tử nhỏ thiol phục vụ để chuyển NO? từ erythro-
cytes đến nội mô thụ, nơi nó hoạt động để thư giãn mạch máu khách thuê
sion. NO? chính nó là một hợp chất gốc tự do phản ứng có biolog-
ical nửa cuộc sống là rất ngắn (1-5 giây). S-nitrosoglutathione có một
nửa đời vài giờ.
Các phản ứng giữa Hb và NO? rất phức tạp. NO? tạo thành
một ligand với heme-Fe2? đó là khá ổn định trong sự vắng mặt của
O2. Tuy nhiên, với sự có mặt của O2, NO? được oxy hóa thành
NO3? và
các heme-Fe2? Hb được oxy hóa thành Fe3 ?, hình thành methemoglobin.
May mắn thay, sự tương tác của Hb với NO? được điều khiển bởi các
quá trình chuyển đổi allosteric giữa R-nhà nước Hb (oxyHb) và T-nhà nước Hb
(deoxyHb). Cys 93? được tiếp xúc nhiều hơn và phản ứng trong R-nhà nước Hb
hơn trong T-nhà nước Hb, và ràng buộc của NO? để Cys 93? ngăn cản lại
hành động của NO? với heme sắt. Sau khi phát hành của O2 từ Hb trong tis-
kiện, Hb chuyển cấu từ nhà nước để nhà nước R T, và ràng buộc
của NO? tại Cys 93? không còn được ưa chuộng. Do đó, NO? được tái
thuê của Cys 93? và chuyển giao cho thiol phân tử nhỏ để
giao hàng cho nội mô thụ, gây mao mạch giãn mạch.
Cơ chế này cũng giải thích việc quan sát khó hiểu mà giải phóng
Hb sản xuất bởi phương pháp DNA tái tổ hợp để sử dụng như là một
thay thế toàn bộ máu gây ra sự gia tăng thoáng qua của 10-12 mm Hg
huyết áp tâm trương trong các thử nghiệm lâm sàng thí nghiệm. (Con-
quy ước truyền toàn bộ máu không có tác dụng như vậy.) Nó bây giờ là cận
mẹ rằng "tổng hợp" Hb, mà đã không bị ràng buộc NO?, Là bind-
ing NO? trong máu và ngăn ngừa chức năng vasoregulatory của nó.
Trong quá trình tiến hóa của hemoglobin, chỉ bất biến
dư lượng axit amin trong chuỗi globin là F8 của Ngài (bắt buộc
heme ligand) và một dư lượng Phe diễn xuất để nêm các heme thành của
túi. Tuy nhiên, động vật có vú và chim, Cys 93? cũng là bất biến,
không có nghi ngờ do vai trò quan trọng của nó trong NO? giao hàng.
Chuyển thể từ Jia, L., et al, 1996. S-Nitrosohaemoglobin:. Một activ- động
ity máu liên quan đến kiểm soát mạch máu. Nature 380:. 221-226
O OCH2OCH2OC
OSON O
C CH 2
O
COO?
H COO? 3? N H C H C OON H N H O OO O O CH2 S-nitrosoglutathione