In vertebrates, GABA acts at inhibi

In vertebrates, GABA acts at inhibitory synapses in the brain by binding to specific transmembrane receptors in the plasma membrane of both pre- and postsynaptic neuronal processes. This binding causes the opening of ion channels to allow the flow of either negatively charged chloride ions into the cell or positively charged potassium ions out of the cell. This action results in a negative change in the transmembrane potential, usually causing hyperpolarization. Two general classes of GABA receptor are known: GABAA in which the receptor is part of a ligand-gated ion channel complex, and GABAB metabotropic receptors, which are G protein-coupled receptors that open or close ion channels via intermediaries (G proteins).


The production, release, action, and degradation of GABA at a stereotyped GABAergic synapse
Neurons that produce GABA as their output are called GABAergic neurons, and have chiefly inhibitory action at receptors in the adult vertebrate. Medium Spiny Cells are a typical example of inhibitory CNS GABAergic cells. In contrast, GABA exhibits both excitatory and inhibitory actions in insects, mediating muscle activation at synapses between nerves and muscle cells, and also the stimulation of certain glands.[3] In mammals, some GABAergic neurons, such as chandelier cells, are also able to excite their glutamatergic counterparts.[4]

GABAA receptors are ligand-activated chloride channels; that is, when activated by GABA, they allow the flow of chloride ions across the membrane of the cell. Whether this chloride flow is excitatory/depolarizing (makes the voltage across the cell's membrane less negative), shunting (has no effect on the cell's membrane) or inhibitory/hyperpolarizing (makes the cell's membrane more negative) depends on the direction of the flow of chloride. When net chloride flows out of the cell, GABA is excitatory or depolarizing; when the net chloride flows into the cell, GABA is inhibitory or hyperpolarizing. When the net flow of chloride is close to zero, the action of GABA is shunting. Shunting inhibition has no direct effect on the membrane potential of the cell; however, it minimizes the effect of any coincident synaptic input essentially by reducing the electrical resistance of the cell's membrane (in essence, equivalent to Ohm's law). A developmental switch in the molecular machinery controlling concentration of chloride inside the cell – and, hence, the direction of this ion flow – is responsible for the changes in the functional role of GABA between the neonatal and adult stages. That is to say, GABA's role changes from excitatory to inhibitory as the brain develops into adulthood.[5]

Brain development[edit]
While GABA is an inhibitory transmitter in the mature brain, its actions are primarily excitatory in the developing brain.[5][6] The gradient of chloride is reversed in immature neurons, and its reversal potential is higher than the resting membrane potential of the cell; activation of a GABA-A receptor thus leads to efflux of Cl− ions from the cell, i.e. a depolarizing current. The differential gradient of chloride in immature neurons is primarily due to the higher concentration of NKCC1 co-transporters relative to KCC2 co-transporters in immature cells. GABA itself is partially responsible for orchestrating the maturation of ion pumps.[7] GABA-ergic interneurons mature faster in the hippocampus and the GABA signalling machinery appears earlier than glutamatergic transmission. Thus, GABA is the major excitatory neurotransmitter in many regions of the brain before the maturation of glutamatergic synapses.

However, this theory has been questioned based on results showing that in brain slices of immature mice incubated in artificial cerebrospinal fluid (ACSF) (modified in a way that takes into account the normal composition of the neuronal milieu in sucklings by adding an energy substrate alternative to glucose, beta-hydroxybutyrate) GABA action shifts from excitatory to inhibitory mode.[8]

This effect has been later repeated when other energy substrates, pyruvate and lactate, supplemented glucose in the slices' media.[9] Later investigations of pyruvate[10] and lactate[11] metabolism found that the original results were not due to energy source issues but to changes in pH resulting from the substrates acting as "weak acids". These arguments were later rebutted by further findings[12][13] showing that changes in pH even greater than that caused by energy substrates do not affect the GABA-shift described in the presence of energy substrate-fortified ACSF and that the mode of action of beta-hydroxybutyrate, pyruvate and lactate (assessed by measurement NAD(P)H and oxygen utilization) was energy metabolism-related.[14]

In the developmental stages preceding the formation of synaptic contacts, GABA is synthesized by neurons and acts both as an autocrine (acting on the same cell) and paracrine (acting on nearby cells) signalling mediator.[15][16] The ganglionic eminences also contribute greatly to building up the GABAergic cortical cell population.[17]

GABA regulates the proliferation of neural progenitor cells[18][19] the migration[20] and differentiation[7][21] the elongation of neurites[22] and the formation of synapses.[23]

GABA also regulates the growth of embryonic and neural stem cells. GABA can influence the development of neural progenitor cells via brain-derived neurotrophic factor (BDNF) expression.[24] GABA activates the GABAA receptor, causing cell cycle arrest in the S-phase, limiting growth.[25]

Beyond the nervous system[edit]

mRNA expression of the embryonic variant of the GABA-producing enzyme GAD67 in a coronal brain section of a one-day-old Wistar rat, with the highest expression in subventricular zone (svz); from Popp et al., 2009[26]
GABAergic mechanisms have been demonstrated in various peripheral tissues and organs including, but not restricted to, the intestine, stomach, pancreas, Fallopian tube, uterus, ovary, testis, kidney, urinary bladder, lung, and liver.[27]

In 2007, an excitatory GABAergic system was described in the airway epithelium. The system activates following exposure to allergens and may participate in the mechanisms of asthma.[28] GABAergic systems have also been found in the testis[29] and in the eye lens.[30]

Structure and conformation[edit]
GABA is found mostly as a zwitterion, that is, with the carboxy group deprotonated and the amino group protonated. Its conformation depends on its environment. In the gas phase, a highly folded conformation is strongly favored because of the electrostatic attraction between the two functional groups. The stabilization is about 50 kcal/mol, according to quantum chemistry calculations. In the solid state, a more extended conformation is found, with a trans conformation at the amino end and a gauche conformation at the carboxyl end. This is due to the packing interactions with the neighboring molecules. In solution, five different conformations, some folded and some extended, are found as a result of solvation effects. The conformational flexibility of GABA is important for its biological function, as it has been found to bind to different receptors with different conformations. Many GABA analogues with pharmaceutical applications have more rigid structures in order to control the binding better.[31][32]

History[edit]
Gamma-aminobutyric acid was first synthesized in 1883, and was first known only as a plant and microbe metabolic product. In 1950, however, GABA was discovered to be an integral part of the mammalian central nervous system.[33]

Bio-synthesis[edit]

Gabaergic neurons which produce GABA
Exogenous GABA does not penetrate the blood–brain barrier;[34] it is synthesized in the brain. It is synthesized from glutamate using the enzyme L-glutamic acid decarboxylase (GAD) and pyridoxal phosphate (which is the active form of vitamin B6) as a cofactor. GABA is converted back to glutamate by a metabolic pathway called the GABA shunt. This process converts glutamate, the principal excitatory neurotransmitter, into the principal inhibitory neurotransmitter (GABA).[35][36]

Catabolism[edit]
GABA transaminase enzyme catalyzes the conversion of 4-aminobutanoic acid (GABA) and 2-oxoglutarate (α-ketoglutarate) into succinic semialdehyde and glutamate. Succinic semialdehyde is then oxidized into succinic acid by succinic semialdehyde dehydrogenase and as such enters the citric acid cycle as a usable source of energy.[37]

Pharmacology[edit]
Drugs that act as allosteric modulators of GABA receptors (known as GABA analogues or GABAergic drugs) or increase the available amount of GABA typically have relaxing, anti-anxiety, and anti-convulsive effects.[38][39] Many of the substances below are known to cause anterograde amnesia and retrograde amnesia.[40]

In general, GABA does not cross the blood–brain barrier,[34] although certain areas of the brain that have no effective blood–brain barrier, such as the periventricular nucleus, can be reached by drugs such as systemically injected GABA.[41] At least one study suggests that orally administered GABA increases the amount of Human Growth Hormone (HGH).[42] GABA directly injected to the brain has been reported to have both stimulatory and inhibitory effects on the production of growth hormone, depending on the physiology of the individual.[41] Certain pro-drugs of GABA (ex. picamilon) have been developed to permeate the blood–brain barrier, then separate into GABA and the carrier molecule once inside the brain. This allows for a direct increase of GABA levels throughout all areas of the brain, in a manner following the distribution pattern of the pro-drug prior to metabolism.

GABA has been observed to inhibit the anabolic path of serotonin into N-Acetylserotonin and melatonin in rats.[43] It is suspected to perform a regulatory function on melatonin production in humans.

Kết quả (Việt) 1:

Trong vật có xương sống, GABA hoạt động tại synapse ức chế trong não của các ràng buộc với các thụ thể màng cụ thể trong màng của quá trình thần kinh trước và postsynaptic. Ràng buộc này gây ra sự mở cửa của ion kênh để cho phép dòng chảy của một trong hai tính tiêu cực các ion clorua thành các tế bào hay tích điện dương kali ion ra khỏi tế bào. Hành động này kết quả trong một sự thay đổi tiêu cực trong tiềm năng xuyên, thường gây ra hyperpolarization. Hai lớp học tổng quát của GABA thụ thể được biết đến: GABAA trong đó có các thụ thể là một phần của khu phức hợp kênh ion phối tử có cổng vào, và thụ thể metabotropic GABAB, là G kết hợp protein thụ mà mở hoặc đóng ion kênh thông qua trung gian (G protein).Sản xuất, phát hành, hành động và suy thoái của GABA tại một khớp thần kinh GABAergic rập khuônTế bào thần kinh mà sản xuất GABA là đầu ra của họ được gọi là tế bào thần kinh GABAergic, và có hành động ức chế chủ yếu tại các thụ thể trong vertebrate dành cho người lớn. Tế bào gai trung bình là một ví dụ điển hình của các tế bào thần kinh trung ương GABAergic ức chế. Ngược lại, GABA cuộc triển lãm kích thích và ức chế hoạt động trong côn trùng, việc làm trung gian cơ kích hoạt tại synapse giữa các dây thần kinh và tế bào cơ bắp và sự kích thích của tuyến nhất định. [3] trong động vật có vú, một số tế bào thần kinh GABAergic, chẳng hạn như tế bào chandelier, cũng có thể kích thích các đối tác glutamatergic của họ. [4]Thụ thể GABAA là kích hoạt phối tử clorua kênh; có nghĩa là, khi kích hoạt bởi GABA, họ cho phép dòng chảy của các ion clorua trên màng tế bào. Cho dù clorua này chảy kích thích/depolarizing (làm cho điện áp trên màng tế bào của ít hơn tiêu cực), shunting (không có hiệu lực trên các tế bào màng tế bào) hoặc ức chế/hyperpolarizing (làm cho các tế bào màng hơn tiêu cực) phụ thuộc vào sự chỉ đạo của dòng chảy của clorua. Khi net clorua chảy ra khỏi các tế bào, GABA là kích thích hoặc depolarizing; Khi clorua net chảy vào các tế bào, GABA là ức chế hoặc hyperpolarizing. Khi dòng chảy ròng của clorua là gần bằng không, các hành động của GABA shunting. Shunting ức chế đã không ảnh hưởng trực tiếp màng của tế bào; Tuy nhiên, nó giảm thiểu tác động của bất kỳ đầu vào synaptic coincident chủ yếu bằng cách giảm điện trở của các tế bào màng (trong bản chất, tương đương với luật Ohm). Một chuyển đổi phát triển trong tập trung kiểm soát phân tử máy móc của clorua bên trong các tế bào- và, do đó, sự chỉ đạo của dòng này ion-chịu trách nhiệm về những thay đổi trong vai trò chức năng của GABA giữa giai đoạn trẻ sơ sinh và dành cho người lớn. Đó là để nói, vai trò của GABA sẽ thay đổi từ kích thích đến ức chế dạng não phát triển vào tuổi trưởng thành. [5]Sự phát triển não [sửa]Trong khi GABA là một ức chế truyền trong não trưởng thành, hành động của nó là chủ yếu là kích thích trong não đang phát triển. [5] [6] gradien của clorua đảo ngược trong chưa trưởng thành tế bào thần kinh, và tiềm năng đảo ngược của nó là cao hơn màng nghỉ ngơi của tế bào; kích hoạt của một thụ thể GABA-A do đó dẫn đến efflux của các ion Cl− từ di động, tức là một depolarizing hiện tại. Gradien vi phân của clorua trong chưa trưởng thành tế bào thần kinh là chủ yếu là do nồng độ cao của NKCC1 đồng vận chuyển tương đối so với vận chuyển đồng KCC2 trong chưa trưởng thành tế bào. GABA chính nó là một phần trách nhiệm orchestrating sự trưởng thành của máy bơm ion. [7] GABA-Anh interneurons trưởng thành nhanh hơn ở hippocampus và GABA hệ thống máy móc xuất hiện sớm hơn glutamatergic truyền. Vì vậy, GABA là kích thích kinh lớn tại nhiều khu vực của não trước khi sự trưởng thành của glutamatergic synapse.Tuy nhiên, lý thuyết này đã bị nghi vấn dựa trên kết quả hiển thị trong não lát của những con chuột non ủ trong tủy nhân tạo (ACSF) (lần trong một cách mà sẽ đưa vào tài khoản các thành phần bình thường của bồng bột thần kinh trong sucklings bằng cách thêm một bề mặt năng lượng thay thế cho đường, phiên bản beta-hydroxybutyrate) hành động GABA thay đổi từ kích thích sang chế độ ức chế. [8]Hiệu ứng này đã được lặp lại sau khi bổ sung chất năng lượng khác, pyruvat và lactate, glucose trong phương tiện truyền thông lát. [9] sau đó nghiên cứu các pyruvat [10] và lactate [11] sự trao đổi chất tìm thấy kết quả ban đầu đã không do các vấn đề nguồn năng lượng, nhưng với những thay đổi trong độ pH dẫn đến từ các chất hoạt động như "axít yếu". Các đối số đã được sau đó rebutted bởi thêm kết quả [12] [13] đang hiển thị rằng những thay đổi trong độ pH thậm chí lớn hơn gây ra bởi năng lượng chất không ảnh hưởng đến sự thay đổi GABA mô tả sự hiện diện của năng lượng tăng cường bề mặt ACSF và rằng chế độ của hành động của phiên bản beta-hydroxybutyrate, pyruvat và lactate (đánh giá bởi đo lường NAD (P) H và oxy sử dụng) là năng lượng liên quan đến sự trao đổi chất. [14]Trong giai đoạn phát triển ngay trước sự hình thành của địa chỉ liên lạc synaptic, GABA được tổng hợp bởi tế bào thần kinh và hành vi cả hai như là một autocrine (tác động lên tế bào tương tự) và trung gian hòa giải hiệu paracrine (tác động lên tế bào lân cận). [15] [16] những grises ganglionic cũng góp phần rất lớn để xây dựng dân số di động vỏ não GABAergic. [17]GABA quy định sự gia tăng của các tế bào thần kinh tổ tiên [18] [19] di chuyển [20] và sự khác biệt [7] [21] kéo dài của neurites [22] và sự hình thành của synapse. [23]GABA cũng quy định sự phát triển của tế bào gốc phôi và thần kinh. GABA có thể influence sự phát triển của tổ tiên thần kinh tế bào thông qua neurotrophic não xuất phát yếu tố (BDNF) biểu hiện. [24] GABA kích hoạt các thụ thể GABAA, gây ra các chu kỳ tế bào bắt giữ trong S-pha, hạn chế sự tăng trưởng. [25]Ngoài hệ thống thần kinh [sửa]mRNA biểu hiện của các biến thể phôi của sản xuất GABA enzym GAD67 trong một phần vòng hoa não của một con chuột Wistar một ngày tuổi, với các biểu hiện cao nhất trong khu vực subventricular (svz); từ Popp et al., 2009 [26]GABAergic cơ chế đã được chứng minh trong các mô ngoại vi và các cơ quan bao gồm, nhưng không bị giới hạn để các ruột, dạ dày, tuyến tụy, ống dẫn trứng, tử cung, buồng trứng, tinh hoàn, thận, bàng quang tiết niệu, phổi và gan. [27]Trong năm 2007, một hệ thống GABAergic kích thích được mô tả trong biểu mô airway. Hệ thống kích hoạt sau khi tiếp xúc với chất gây dị ứng và có thể tham gia vào các cơ chế của bệnh suyễn. [28] GABAergic hệ thống cũng đã được tìm thấy ở tinh hoàn [29] và ống kính mắt. [30]Cấu trúc và conformation [sửa]GABA được tìm thấy chủ yếu là một zwitterion, có nghĩa là, với nhóm carboxy deprotonated và amin nhóm protonated. Conformation của nó phụ thuộc vào môi trường của nó. Trong giai đoạn khí, một cao gấp conformation là mạnh mẽ ủng hộ vì sự hấp dẫn điện giữa hai nhóm chức. Ổn định là khoảng 50 kcal/mol, theo lượng tử hóa học tính toán. Ở trạng thái rắn, một conformation mở rộng hơn được tìm thấy, với một conformation trans cuối amin và một conformation gauche carboxyl cuối. Điều này là do sự tương tác đóng gói với các phân tử lân cận. Trong giải pháp, năm dạng khác nhau, một số xếp và một số mở rộng, được tìm thấy là kết quả của hiệu ứng solvation. Sự linh hoạt conformational của GABA là quan trọng đối với chức năng sinh học của nó, như nó đã được tìm thấy liên kết với các thụ thể khác nhau với khác nhau cấu. Nhiều GABA analogues với ứng dụng dược phẩm có cấu trúc cứng hơn để kiểm soát các ràng buộc tốt hơn. [31] [32]Lịch sử [sửa]Gamma - aminobutyric axít được tổng hợp đầu tiên năm 1883, và chỉ là một sản phẩm thực vật và vi khuẩn trao đổi chất. Năm 1950, Tuy nhiên, GABA được phát hiện là một phần không thể thiếu của hệ thống thần kinh trung ương động vật có vú. [33]Sinh học-tổng hợp [sửa]Gabaergic tế bào thần kinh sản xuất GABAExogenous GABA does not penetrate the blood–brain barrier;[34] it is synthesized in the brain. It is synthesized from glutamate using the enzyme L-glutamic acid decarboxylase (GAD) and pyridoxal phosphate (which is the active form of vitamin B6) as a cofactor. GABA is converted back to glutamate by a metabolic pathway called the GABA shunt. This process converts glutamate, the principal excitatory neurotransmitter, into the principal inhibitory neurotransmitter (GABA).[35][36]Catabolism[edit]GABA transaminase enzyme catalyzes the conversion of 4-aminobutanoic acid (GABA) and 2-oxoglutarate (α-ketoglutarate) into succinic semialdehyde and glutamate. Succinic semialdehyde is then oxidized into succinic acid by succinic semialdehyde dehydrogenase and as such enters the citric acid cycle as a usable source of energy.[37]Pharmacology[edit]Drugs that act as allosteric modulators of GABA receptors (known as GABA analogues or GABAergic drugs) or increase the available amount of GABA typically have relaxing, anti-anxiety, and anti-convulsive effects.[38][39] Many of the substances below are known to cause anterograde amnesia and retrograde amnesia.[40]In general, GABA does not cross the blood–brain barrier,[34] although certain areas of the brain that have no effective blood–brain barrier, such as the periventricular nucleus, can be reached by drugs such as systemically injected GABA.[41] At least one study suggests that orally administered GABA increases the amount of Human Growth Hormone (HGH).[42] GABA directly injected to the brain has been reported to have both stimulatory and inhibitory effects on the production of growth hormone, depending on the physiology of the individual.[41] Certain pro-drugs of GABA (ex. picamilon) have been developed to permeate the blood–brain barrier, then separate into GABA and the carrier molecule once inside the brain. This allows for a direct increase of GABA levels throughout all areas of the brain, in a manner following the distribution pattern of the pro-drug prior to metabolism.GABA has been observed to inhibit the anabolic path of serotonin into N-Acetylserotonin and melatonin in rats.[43] It is suspected to perform a regulatory function on melatonin production in humans.

Kết quả (Việt) 2:

Trong vật có xương sống, GABA tác dụng ở những khớp thần kinh ức chế trong não bằng cách gắn vào các thụ thể màng cụ thể trong màng bào tương của cả hai quá trình thần kinh trước và sau synap. Điều này ràng buộc gây ra việc mở các kênh ion cho phép dòng chảy của hai ion clorua có điện tích âm vào trong tế bào hoặc các ion kali điện tích dương ra khỏi tế bào. Điều này kết quả hành động trong một sự thay đổi tiêu cực trong thế xuyên màng, thường gây tăng phân cực. Hai lớp học chung của thụ thể GABA được biết: GABAA trong đó các thụ thể là một phần của một kênh ion phức tạp ligand-gated, và các thụ Metabotropic GABAB, mà là thụ thể protein-coupled G mà kênh ion mở hoặc đóng qua trung gian (G protein). Việc sản xuất, phát hành, hành động và suy thoái của GABA ở một rập khuôn synapse GABAergic Tế bào thần kinh sản xuất GABA như sản lượng của họ được gọi là tế bào thần kinh GABAergic, và có hành động chủ yếu ức chế thụ thể ở trong các loài có xương sống lớn. Các tế bào trung gai là một ví dụ điển hình của các tế bào thần kinh trung ương GABAergic ức chế. Ngược lại, hiện vật, GABA kích thích và hành động ức chế trong các loài côn trùng, trung gian kích hoạt cơ bắp ở các khớp thần kinh giữa dây thần kinh và tế bào cơ bắp, và cũng là sự kích thích của các tuyến nhất định. [3] Trong động vật có vú, một số tế bào thần kinh GABAergic, chẳng hạn như các tế bào đèn chùm, cũng có thể để kích thích đối tác glutame [4]. thụ GABAA là kênh chloride ligand-kích hoạt; đó là, khi kích hoạt bởi GABA, chúng cho phép dòng chảy của các ion clorua qua màng của tế bào. Cho dù lưu lượng clorua này là kích thích / khử cực (làm cho điện áp trên màng của tế bào ít tiêu cực), shunting (không có tác dụng trên màng của tế bào) hoặc ức chế / siêu phân cực (làm cho màng tế bào âm hơn) phụ thuộc vào hướng của dòng chảy của clorua. Khi clorua ròng chảy ra khỏi các tế bào, GABA là kích thích hoặc khử cực; khi clorua ròng chảy vào các tế bào, GABA là ức chế hoặc siêu phân cực. Khi dòng chảy ròng của clorua là gần bằng không, hành động của GABA là shunting. Lập tầu ức chế không có tác dụng trực tiếp trên thế màng của tế bào; Tuy nhiên, nó giảm thiểu ảnh hưởng của bất kỳ đầu vào synaptic trùng chủ yếu bằng cách giảm điện trở của màng tế bào (trong bản chất, tương đương với định luật Ohm). Một chuyển đổi phát triển ở nồng độ máy móc kiểm soát phân tử của clorua bên trong tế bào - và, do đó, các hướng của dòng chảy này ion - chịu trách nhiệm về những thay đổi trong vai trò chức năng của GABA giữa các giai đoạn sơ sinh và người lớn. Đó là để nói, thay đổi vai trò GABA từ kích thích để ức chế như phát triển não bộ ở tuổi trưởng thành. [5] phát triển não [sửa] Trong khi GABA là một máy phát ức chế trong não trưởng thành, hành động của nó chủ yếu là kích thích trong não đang phát triển. [5 ] [6] Các gradient của clorua được đảo ngược trong tế bào thần kinh chưa trưởng thành, và tiềm năng đảo ngược của nó là cao hơn so với tiềm năng màng nghỉ của tế bào; kích hoạt của một GABA-A thụ do đó dẫn đến sự phát ra các ion Cl- từ các tế bào, tức là một khử cực hiện nay. Gradient khác biệt của tế bào thần kinh chưa trưởng thành clorua trong là chủ yếu là do nồng độ cao của NKCC1 đồng vận chuyển tương đối so với KCC2 đồng vận chuyển trong các tế bào chưa trưởng thành. GABA tự chịu trách nhiệm một phần cho phối sự trưởng thành của các máy bơm ion. [7] interneurons GABA-ergic trưởng thành nhanh hơn trong vùng hippocampus và GABA hiệu máy móc xuất hiện sớm hơn so với truyền glutamate. Như vậy, GABA là chất truyền thần kinh kích thích lớn ở nhiều khu vực của não trước sự trưởng thành của các khớp thần kinh glutamate. Tuy nhiên, lý thuyết này đã được đặt câu hỏi dựa trên kết quả cho thấy rằng trong cắt lớp não của những con chuột non ủ trong dịch não tủy nhân tạo (ACSF) (sửa đổi trong một cách mà sẽ đưa vào tài khoản các thành phần bình thường của môi trường tế bào thần kinh trong con đương bú, bằng cách thêm vào một sự thay thế chất lượng glucose, beta-hydroxybutyrate) ca hành động GABA từ kích thích để chế độ ức chế. [8] Hiệu ứng này đã được sau đó lặp đi lặp lại khi nền năng lượng khác , pyruvate và lactate, bổ sung glucose trong phương tiện truyền thông của lát. [9] điều tra sau của pyruvate [10] và lactate [11] trao đổi chất được tìm thấy rằng các kết quả ban đầu không phải do vấn đề nguồn năng lượng nhưng để thay đổi pH sinh từ các chất nền đóng vai trò là "axit yếu". Những lập luận này sau đó đã bác bỏ bởi những phát hiện thêm [12] [13] cho thấy rằng những thay đổi trong pH thậm chí còn lớn hơn do chất lượng không ảnh hưởng đến GABA-shift được mô tả trong sự hiện diện của năng lượng bề mặt tăng cường chất ACSF và phương thức hành động beta-hydroxybutyrate, pyruvate và lactate (đánh giá đo lường NAD (P) H và sử dụng oxy) là năng lượng trao đổi chất liên quan. [14] Trong các giai đoạn phát triển trước sự hình thành các địa chỉ liên lạc synaptic, GABA được tổng hợp bởi các tế bào thần kinh và hoạt động cả như một autocrine (hoạt động trên cùng một tế bào) và paracrine (tác động lên các tế bào lân cận) tín hiệu hòa giải viên. [15] [16] Các eminences hạch cũng góp phần rất lớn để xây dựng các GABAergic quần thể tế bào vỏ não. [17] GABA quy định việc phổ biến vũ khí của thần kinh tế bào nguyên bản [18] [19] sự di cư [20] và sự khác biệt [7] [21] sự kéo dài của sợi thần kinh [22] và sự hình thành của các khớp thần kinh. [23] GABA cũng hòa sự phát triển của các tế bào gốc phôi thai và thần kinh. GABA có thể trong fl ảnh hướng sự phát triển của các tế bào thần kinh thông qua yếu tố dinh dưỡng thần kinh (BDNF) biểu hiện não có nguồn gốc. [24] GABA kích hoạt các thụ thể GABAA, gây ra vụ bắt giữ chu kỳ tế bào trong S-pha, hạn chế tăng trưởng. [25] Ngoài hệ thống thần kinh [ sửa] biểu hiện mRNA của các biến thể của phôi thai của các enzyme GABA-sản xuất GAD67 trong một phần não coronal của một con chuột Wistar một ngày tuổi, với các biểu hiện cao nhất trong khu subventricular (SVZ); từ Popp et al., 2009 [26] GABAergic cơ chế đã được chứng minh trong các mô ngoại vi khác nhau và cơ quan bao gồm, nhưng không giới hạn, ruột, dạ dày, tụy, ống dẫn trứng, tử cung, buồng trứng, tinh hoàn, thận, bàng quang, phổi , và gan. [27] Năm 2007, một hệ thống GABAergic kích thích đã được mô tả trong biểu mô đường hô hấp. Hệ thống kích hoạt các sau khi tiếp xúc với chất gây dị ứng và có thể tham gia vào các cơ chế của bệnh hen suyễn. [28] hệ thống GABAergic cũng đã được tìm thấy trong tinh hoàn [29] và trong ống kính mắt. [30] Cấu trúc và cấu tạo [sửa] GABA được tìm thấy chủ yếu như một zwitterion, đó là, với nhóm carboxy deprotonated và nhóm amino proton. Cấu tạo của nó phụ thuộc vào môi trường của nó. Trong giai đoạn khí, một dáng gập rất được ưa chuộng mạnh vì sức hút tĩnh điện giữa hai nhóm chức năng. Sự ổn định là khoảng 50 kcal / mol, theo tính toán hóa lượng tử. Trong trạng thái rắn, một dáng mở rộng hơn được tìm thấy, với một dáng xuyên vào cuối amin và một dáng gauche vào cuối carboxyl. Điều này là do sự tương tác đóng gói với các phân tử nước láng giềng. Trong giải pháp, năm conformations khác nhau, một số gấp và một số mở rộng, được tìm thấy như là một kết quả của hiệu ứng solvation. Sự linh hoạt về hình dạng của GABA là quan trọng đối với chức năng sinh học của nó, vì nó đã được tìm thấy để ràng buộc vào các thụ thể khác nhau với conformations khác nhau. Nhiều chất tương tự GABA với các ứng dụng dược phẩm có cấu trúc cứng nhắc hơn để kiểm soát các ràng buộc hơn. [31] [32] Lịch sử [sửa] Gamma-aminobutyric axit được tổng hợp đầu tiên vào năm 1883, và lần đầu tiên chỉ được biết đến như một nhà máy và sản phẩm chuyển hóa vi khuẩn . Năm 1950, tuy nhiên, GABA đã được phát hiện là một phần không thể thiếu của hệ thống thần kinh trung ương có vú [33]. Bio-tổng hợp [sửa] GABAergic tế bào thần kinh sản xuất GABA ngoại sinh GABA không xuyên qua hàng rào máu-não; [34] nó được tổng hợp trong não. Nó được tổng hợp từ glutamate sử dụng các enzyme L-glutamic axit decarboxylase (GAD) và pyridoxal phosphate (đó là dạng hoạt động của vitamin B6) như một đồng yếu tố. GABA được chuyển đổi trở lại glutamate bởi một con đường trao đổi chất được gọi là shunt GABA. Quá trình này chuyển đổi glutamate, chất truyền thần kinh kích thích chủ yếu, dẫn truyền thần kinh ức chế vào chính (GABA). [35] [36] dị hóa [sửa] enzym transaminase GABA xúc tác sự chuyển hóa của axit 4-aminobutanoic (GABA) và 2-oxoglutarate (α- ketoglutarate) vào semialdehyde succinic và glutamate. Semialdehyde succinic sau đó được oxy hóa thành axit succinic bởi succinic semialdehyde dehydrogenase và như vậy đi vào chu trình acid citric là một nguồn có thể sử dụng năng lượng. [37] Dược [sửa] Ma túy mà hành động điều biến như allosteric của các thụ thể GABA (được gọi là các chất tương tự GABA hoặc GABAergic thuốc) hoặc tăng số tiền có sẵn của GABA thường có thư giãn, chống lo âu, và tác dụng chống co giật. [38] [39] Nhiều người trong số các chất dưới đây được biết là gây ra chứng mất trí nhớ anterograde và mất trí nhớ ngược dòng. [40] Nói chung, GABA không qua hàng rào máu-não, [34] mặc dù khu vực nhất định của não bộ mà không có hàng rào máu não có hiệu quả, chẳng hạn như hạt nhân quanh não thất, có thể đạt được bằng các loại thuốc như GABA có hệ thống tiêm. [41] Ít nhất một nghiên cứu cho thấy rằng đường uống GABA làm tăng lượng hormone tăng trưởng (HGH) [42] GABA tiêm trực tiếp vào não bộ đã được báo cáo là có cả hai tác dụng kích thích và ức chế sự sản xuất hormone tăng trưởng, tùy thuộc vào sinh lý của. cá nhân. [41] Một số ủng hộ thuốc của GABA (ex. picamilon) đã được phát triển để thấm qua hàng rào máu não, sau đó tách thành GABA và các phân tử vận chuyển một lần bên trong não. Điều này cho phép một sự gia tăng trực tiếp của các cấp GABA trong suốt tất cả các khu vực của não bộ, một cách theo mô hình phân phối của các pro-ma túy trước khi quá trình chuyển hóa. GABA đã được quan sát để ngăn chặn con đường đồng hóa của serotonin vào N-Acetylserotonin và melatonin trong chuột. [43] Người ta nghi ngờ thực hiện một chức năng quy định về sản xuất melatonin ở người.